高尿酸血癥與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

趙玉榮 龐詩琴 李卉妍 隋小芳

1.佳木斯大學(xué)研究生部，黑龍江佳木斯 154000；2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院健康管理體檢中心，黑龍江佳木斯 154000

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝紊亂性疾病，非同日2 次血尿酸水平超過420μmol/L，稱為高尿酸血癥。痛風(fēng)、慢性腎病、高血壓、心腦血管系統(tǒng)等疾病均可由高尿酸血癥引起。另外，我國約有2.45 億人患有高血壓病。研究表明，尿酸每升高60μmol/L，高血壓發(fā)生的可能性將增加15%～23%。與單種疾病相比，高血壓合并高尿酸血癥更容易對患者的心臟、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等造成損害。因此，高尿酸血癥對高血壓的影響及二者的治療方法值得予以關(guān)注。

1 高尿酸血癥引起高血壓的機(jī)制

1.1 尿酸與氧化應(yīng)激

尿酸是細(xì)胞外抗氧化劑和細(xì)胞內(nèi)促氧化劑之一，在細(xì)胞內(nèi)，尿酸水平升高時，將引起氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)。當(dāng)尿酸水平升高時，增加氧自由基生成，加速氧化機(jī)體低密度脂蛋白膽固醇，加重氧化應(yīng)激損傷，造成動脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生、發(fā)展。

1.2 尿酸與炎癥反應(yīng)

高尿酸血癥與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，尿酸刺激C反應(yīng)蛋白、血管緊張素Ⅱ、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 等促炎因子的合成，均引起血管病理生理學(xué)的改變。尿酸可以被單核細(xì)胞吸收，使Nod 樣受體蛋白3（nod-like receptor pyrin domain-3，NLRP3）炎性體結(jié)合，并活化裂解白介素-1β 和白介素-18 促炎細(xì)胞因子。

1.3 尿酸抑制一氧化氮生成

一氧化氮（nitric oxide，NO）作為血管內(nèi)皮舒張因子和信號傳遞分子，在維持血管內(nèi)皮舒張功能和調(diào)節(jié)血壓穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要作用。同時，NO 還具有減少血管內(nèi)皮損傷、維持血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性、減緩血管壁動脈粥樣斑塊沉積等作用。高尿酸血癥可以激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），使NO 生成減少，影響細(xì)胞外基質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞黏附和移行，導(dǎo)致動脈重塑，進(jìn)而引發(fā)高血壓。尿酸水平升高時誘導(dǎo)一氧化氮合酶-一氧化氮信號的去調(diào)節(jié)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、增加血管炎癥，并加速動脈粥樣硬化形成，導(dǎo)致發(fā)生高血壓。

1.4 尿酸與胰島素抵抗

Yu等研究表明尿酸升高與胰島素抵抗密切相關(guān)。此外，Niu等研究發(fā)現(xiàn)尿酸是胰島素抵抗的獨(dú)立危險因素。胰島素抵抗會增加鈉、水重吸收，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，減弱血管舒張，增加血管緊張素產(chǎn)生、增強(qiáng)血管對加壓素的反應(yīng)，刺激胰島素樣生長因子的釋放、造成脂代謝紊亂，降低高密度脂蛋白膽固醇水平。

1.5 尿酸、血壓與腸道菌群

近年來大量研究表明，高尿酸水平與腸道菌群關(guān)系密切。黃勝男等研究表明鵪鶉高嘌呤飲食組和正常組比較，高嘌呤飲食組喂養(yǎng)的鵪鶉尿酸水平明顯升高、菌群豐度降低。Wu等研究表明，益生菌發(fā)酵乳桿菌JL-3 菌株能有效降低小鼠尿酸水平，可作為治療高尿酸血癥的輔助劑。腸道菌群代謝可產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAS）、氧化三甲胺（trimethylamine-n-oxide，TMAO）、膽汁酸、膽固醇等，其中，SCFAS 具有調(diào)節(jié)能量代謝，減少炎癥因子釋放、增強(qiáng)黏膜屏障及免疫功能，使尿酸排泄增加的功能。另外，腸道菌群具有調(diào)控血壓的潛能。SCFAS 通過介導(dǎo)嗅覺感受器受體78增加腎素釋放與G 蛋白耦聯(lián)受體41 分別產(chǎn)生升壓、降壓的作用。Jiang等研究表明TMAO 通過由PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3/Ca軸，作用于血管緊張素Ⅱ使血管收縮，引起高血壓。Yan等研究表明腸道菌群調(diào)節(jié)血壓機(jī)制與類固醇激素水平有關(guān)。此外，腸道菌群還可以通過炎癥反應(yīng)、脂代謝、“菌群-腸-腦”理論、抑制維生素D 生成等因素影響血壓。這些結(jié)果表明，腸道菌群與高血壓和高尿酸血癥有很強(qiáng)的相關(guān)性，未來的研究可能會揭示腸道菌群導(dǎo)致高尿酸血癥合并高血壓發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制。

1.6 其他

尿酸可以激活RAAS 導(dǎo)致水鈉潴留，引起血壓升高。在尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1 和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9作用下，尿酸可以進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)血小板生長因子表達(dá)，促進(jìn)局部血栓素生成和激活環(huán)氧合酶2，使血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移，導(dǎo)致血管重塑，引發(fā)高血壓。

2 降尿酸、降壓的途徑

嘌呤攝入過多和排泄障礙是引起高尿酸血癥的重要因素。研究表明，食用海鮮、動物內(nèi)臟、雞蛋、豆制品、小麥、含糖飲料、酒和高果糖等均會增加尿酸的產(chǎn)生。在尿酸代謝過程中，腎臟排出70%的尿酸，另外30%可由腸道排出。因此，隨著人們對健康認(rèn)識的提高，可以通過改善生活方式和藥物治療途徑實現(xiàn)高尿酸血癥的預(yù)防和控制。如減少嘌呤食物的攝入，適量飲水；堅持規(guī)律的體育鍛煉，控制體重，降低血壓與尿酸；定期監(jiān)測尿酸、血壓水平等。

2.1 降尿酸藥物對血壓的影響

別嘌醇、非布司他等具有抑制尿酸生成的作用，丙磺舒、苯溴馬隆等可以促進(jìn)尿酸排泄，這些藥物常用于高尿酸血癥的治療。Qu等研究發(fā)現(xiàn)使用別嘌醇后患者的血壓和肌酐水平降低。Tien等研究發(fā)現(xiàn)別嘌醇和非布司他治療后患者的收縮壓有下降趨勢。但Barrientos等研究表明，血壓與非布司他和別嘌醇的使用無明顯相關(guān)性。降尿酸藥物，如碳酸氫鈉，可以堿化尿液，使尿酸不易形成結(jié)晶作用。尿酸氧化酶如拉布立酶，可清除尿酸分解的可溶性產(chǎn)物。此外，選擇性尿酸重吸收抑制劑RDEA594，如雷西那德，抑制尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1，作用于有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4，降低血尿酸濃度。另外，植物性功能性食品中的多種生物活性化合物（如黃酮類、酚酸類、生物堿等）具有抑制尿酸生成、促進(jìn)尿酸排泄、改善腸道尿酸分泌等抗高尿酸血癥活性，不良反應(yīng)小，有可能為新型抗高尿酸血癥藥物的合成提供依據(jù)。但是這些植物提取物是否具有降血壓作用還不清楚。因此有必要進(jìn)一步深入研究植物性功能性食品對血壓的影響及其機(jī)制。

綜上所述，降尿酸藥物的降壓療效尚不明顯，目前尚無足夠的證據(jù)推薦使用降尿酸治療治療高血壓，還需要大量的隨機(jī)對照試驗。

2.2 降壓藥及其對尿酸的影響

氯沙坦是ARB 類藥物之一，目前已被證明可以作為降低尿酸的藥物。奧美沙坦、坎地沙坦和纈沙坦降低尿酸的作用最小。厄貝沙坦的降尿酸作用仍存在爭議。甲尼地平和非洛地平可能對腎小管有直接作用，促進(jìn)尿酸排泄。西尼地平抑制兒茶酚胺的分泌，進(jìn)而抑制α1 受體信號傳導(dǎo)，改善肌源性高尿酸血癥。ACEI 類藥物對尿酸的影響尚存在爭議。普萘洛爾抑制尿酸排泄，可能增加血液中的尿酸水平。美托洛爾會增加尿酸水平和痛風(fēng)的風(fēng)險。尿酸升高與袢利尿劑、噻嗪類藥物使用有關(guān)?？傊?，降壓藥在降尿酸方面的效果還有待進(jìn)一步研究。

2.3 基于腸道菌群降尿酸、降壓藥物的研究

目前，腸道菌群對降尿酸和降壓的研究已成為一個熱點(diǎn)問題。陳慧青等分析了氨氯地平、氯沙坦、依那普利、美托洛爾等降壓藥與腸道菌群關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，藥物的吸收和代謝受腸道菌群的影響，腸道菌群的變化也受藥物代謝的制約?？迪５妊芯勘砻髂蛩崴绞苣c道菌群如乳酸桿菌、擬桿菌和厚壁菌的影響。Ni等研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可通過腸道菌群抑制黃嘌呤氧化酶活性來緩解。Robles-Vera等研究表明發(fā)酵乳桿菌和短雙歧桿菌可以減少內(nèi)毒素血癥和增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，抑制內(nèi)皮功能損傷和高血壓的發(fā)展。謝丹等研究表明益生菌具有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、降低血壓的作用。以上研究表明，腸道菌群可以起到降低尿酸和降壓的作用，優(yōu)化腸道菌群可能是未來高尿酸血癥和高血壓藥物治療的新方向。

另外，有研究表明，抗生素通過腸道菌群可以起到降壓作用。Galla等研究表明給自發(fā)性高血壓的大鼠服用米諾環(huán)素和萬古霉素，隨著腸道微生物群的顯著變化，其收縮壓水平明顯下降。另外，Galla等使用阿莫西林改變幼齡遺傳性高血壓大鼠、妊娠和哺乳期間大鼠的腸道微生物群，觀察到微生物群的重塑與厚壁菌門/擬桿菌門比例明顯降低。阿莫西林治療組大鼠血壓較未治療組降低。在使用阿莫西林治療的幼齡大鼠中，即使停用抗生素，降血壓的作用仍然存在。這些結(jié)果表明，抗生素可以通過腸道菌群的作用降低血壓，為高血壓的治療提供了新的思路。近年來，隨著對抗菌類藥物的深入研究及合理用藥理念在我國逐漸普及，抗菌藥有可能成為今后高血壓防治工作中不可忽視的一部分。然而，因為抗生素的不良反應(yīng)很大，抗生素治療高血壓的可行性還需要進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)與展望

近年來，高尿酸血癥及高血壓發(fā)病率逐年升高，且二者共病具有導(dǎo)致心、腦血管等疾病發(fā)病的風(fēng)險，應(yīng)引起人們足夠的重視。目前，高尿酸血癥導(dǎo)致高血壓的機(jī)制尚未完全明確，研究表明二者共病涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、抑制NO 生成及胰島素抵抗等方面，其他機(jī)制如與腸道菌群的關(guān)系等仍待進(jìn)一步研究。降壓藥物中，氯沙坦是已被證實有降尿酸作用，其他降壓藥物降尿酸作用差別較大，且對個體效果不同。降尿酸藥物尚未明確有降壓作用。對存在爭議的兼具有降壓、降尿酸的藥物及作用于腸道菌群的降壓藥和降尿酸藥還需要更大規(guī)模的臨床實驗進(jìn)一步研究。