婦科癌癥骨轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

張曉蕾 馮彥麗

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272013

許多癌癥患者晚期常出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，一旦癌細(xì)胞擴(kuò)散至骨骼，則很難被治愈。骨轉(zhuǎn)移后常伴隨著骨骼相關(guān)事件（skeletal-related events，SREs）的發(fā)生，如病理性骨折、需要放療、骨手術(shù)、脊髓受壓和高鈣血癥。骨轉(zhuǎn)移的治療主要是防止疾病的進(jìn)展和緩解癥狀。乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腎癌和甲狀腺癌最容易向骨折擴(kuò)散，然而，其他類型的癌癥也可以轉(zhuǎn)移至骨骼。原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥患者隨著總生存期的延長，也增加了患者在病程中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率，同樣在婦科癌癥如宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、子宮肉瘤、外陰癌中也適用。本文重點(diǎn)對(duì)GCs患者骨轉(zhuǎn)移的臨床特征、治療方法及其潛在的影響因素和預(yù)后因素進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

婦科癌癥（gynecological cancers，GCs）包括子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）、宮頸癌（cervical cancer，CC）、卵巢癌（ovarian cancer，OC）、子宮肉瘤（uterine sarcomas，US）和外陰癌（vulvar cancer，VuC）等。

1 GCs 骨轉(zhuǎn)移的臨床特征

1.1 卵巢癌

卵巢癌（ovarian cancer，OC）在女性生殖系統(tǒng)腫瘤位列第三位，占女性惡性腫瘤的2.5%，60%以上的OC 患者初診斷時(shí)已為晚期，并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為1.0%～2.1%。卵巢癌骨轉(zhuǎn)移為單發(fā)或多發(fā)，以疼痛為主要癥狀，骨轉(zhuǎn)移部位最多的部位是脊柱，其次是骨盆骨、肋骨、胸骨、四肢骨和顱骨。骨外轉(zhuǎn)移多見于肺、肝、腦。目前的研究表明，OC 骨轉(zhuǎn)移患者以骨痛為最主要表現(xiàn)，其SREs 包括病理性骨折、脊髓受壓，但目前并沒有文獻(xiàn)明確指出高鈣血癥的發(fā)生。

1.2 子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是最常見的婦科癌癥之一，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。因?yàn)榻^經(jīng)后出現(xiàn)出血，67%EC 患者被診斷為早期疾病，EC 在初診時(shí)通常局限于子宮，部分患者可以通過手術(shù)治愈，但一些患者在晚期診斷或者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為2%～6%。EC 常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、肝、腦和骨，骨轉(zhuǎn)移最常見的部位是中軸骨特別是脊柱和骨盆部位，脛骨、股骨是報(bào)道較多的轉(zhuǎn)移部位。Mc Eachron等研究表明，多數(shù)骨轉(zhuǎn)移患者最主要表現(xiàn)為骨痛，SREs 在EC骨轉(zhuǎn)移中的比例僅1%，少數(shù)伴有病理性骨折，并沒有患者出現(xiàn)高鈣血癥，亦沒有研究指出脊髓壓迫的存在。

1.3 宮頸癌

宮頸癌（cervical cancer，CC）是全世界女性最常見的婦科癌癥，其骨轉(zhuǎn)移率為1.1%～29.0%。CC 常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺和骨；骨轉(zhuǎn)移中脊柱是最常見的轉(zhuǎn)移部位，其次是骨盆骨、胸椎、頸椎和骶骨。未有研究明確表明，CC 骨轉(zhuǎn)移的SREs 的發(fā)生率。Ciccone等研究也表明CC 骨轉(zhuǎn)移的普遍癥狀是骨痛，偶爾伴有病理性骨折、脊髓受壓。Manders等研究發(fā)現(xiàn)，13 例CC 患者中3 例患者出現(xiàn)高鈣血癥。

1.4 子宮肉瘤

子宮肉瘤（uterine sarcomas，US）屬于軟組織肉瘤，是一組少見的女性生殖道侵襲性腫瘤，占所有子宮惡性腫瘤的3%～7%，約占婦科腫瘤的1%，其復(fù)發(fā)率高，具有侵襲性。易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為13.8%～33.0%。US 中子宮平滑肌肉瘤最常見，其最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺（67.7%）、顱/顱內(nèi)（16.2%）、皮膚/軟組織（15.3%）和骨（13.8%）。目前US 骨轉(zhuǎn)移的SREs 的報(bào)道較少，沒有研究表明有高鈣血癥、脊髓受壓及病理性骨折的情況存在。

1.5 外陰癌

Tirumani等研究顯示，391 例VuC 患者中，5例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其骨轉(zhuǎn)移率為1.2%。VuC 最常見轉(zhuǎn)移部位是肺，其他轉(zhuǎn)移部位包括肝、脊柱、骨、皮膚和淋巴管。骨轉(zhuǎn)移灶常見于腰椎、骶椎、骨盆骨和股骨，部位為孤立性骨轉(zhuǎn)移，亦有部分骨轉(zhuǎn)移合并肺或肝轉(zhuǎn)移。對(duì)于VuC 骨轉(zhuǎn)移，關(guān)于SREs 和骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥發(fā)展的資料很少報(bào)道，沒有研究表明高鈣血癥、脊柱受壓及病理性骨折的情況存在。

綜上所述，GCs 骨轉(zhuǎn)移的主要癥狀是骨痛，其轉(zhuǎn)移部位主要為中軸骨，脊柱居多，其次是骨盆骨、下肢骨。其SREs 常出現(xiàn)病理性骨折，其次是脊髓受壓，高鈣血癥在部分癌癥骨轉(zhuǎn)移時(shí)常出現(xiàn)。

2 GCs 骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)診斷

現(xiàn)階段對(duì)于GCs 骨轉(zhuǎn)移而言常見的影像學(xué)診斷方式是計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）、X線，氟-18-氟脫氧葡萄糖（fluorine-18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT 亦是一種有用的成像方法，除了腹部和盆腔病變外，還可以檢測(cè)到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 GCs 骨轉(zhuǎn)移潛在影響因素與預(yù)后因素分析

3.1 放、化療與GCs 骨轉(zhuǎn)移

化療和放療的不良反應(yīng)之一是可在各種組織和器官中誘導(dǎo)多種因素形成，為最初治療后存活的癌細(xì)胞創(chuàng)造一個(gè)促轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。Gunjal等的研究中，發(fā)現(xiàn)給予放療或順鉑治療會(huì)增加移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)的人類卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散；此外，從受到輻射的小鼠骨髓、肺和肝臟中提取的條件培養(yǎng)基能夠吸引人類卵巢癌細(xì)胞；還觀察到，暴露于受輻射的小鼠骨髓中的細(xì)胞碎片可使人類卵巢癌細(xì)胞增殖得更好，因此化療和放療可能為癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移提供條件，可能是癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移的影響因素。

3.2 VEGFR 與GCs 骨轉(zhuǎn)移

血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR）的總免疫反應(yīng)性與癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。Wimberger等系統(tǒng)地研究了VEGFR 家族在OC 中的表達(dá)、室間分布和臨床相關(guān)性，并觀察到VEGFR 總免疫反應(yīng)性與癌細(xì)胞向骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外，其還證明了VEGFR 表達(dá)的預(yù)后能力，并表明VEGFR-1 陽性O(shè)C 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，VEGFR-1陽性與無進(jìn)展生存期下降顯著相關(guān)，然而VEGFR-2和VEGFR-3 雖然在腫瘤組織中明顯表達(dá)，但在預(yù)后方面沒有任何意義。因此VEGFR 可能會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移，且VEGFR-1 陽性可能預(yù)示OC 患者預(yù)后較差。

3.3 IL-11、TGF-β 與GCs 骨轉(zhuǎn)移

Morinaga等討論了骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制，其提出白細(xì)胞介素-11（interleukin，IL-11）是骨轉(zhuǎn)移發(fā)生最重要的關(guān)鍵因子，并注意到由轉(zhuǎn)化生長因子-β（transform growth factors，TGF-β）激活的轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞，其IL-11（由成骨細(xì)胞產(chǎn)生）水平升高，從而促進(jìn)CC 骨吸收。近期亦有研究表明，IL-11、TGF-β均與CC 骨破壞和骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此IL-11 可能是CC 骨轉(zhuǎn)移最重要的關(guān)鍵因子。

3.4 MAPK 與GCs 骨轉(zhuǎn)移

絲裂原活化蛋白激酶（mitosolysis activates protein kinase，MAPK）在絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threonine，Ser/Thr）激酶作用下達(dá)到雙重磷酸化，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和控制細(xì)胞存活、分化、增殖和凋亡中發(fā)揮重要作用。p38MAPK 蛋白是MAPK 的亞族之一，與許多癌癥病理有關(guān)。p38MAPK 家族由四種同源蛋白組成：p38α、p38β、p38δ 和p38γ，介導(dǎo)對(duì)應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子及活性氧的反應(yīng)。已經(jīng)有研究表明，其通過上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein，MCP-1）來增加破骨細(xì)胞的分化和活性；也有人提出p38β-MAPK 既可以作為腫瘤抑制因子，也可以作為癌基因，但其在表達(dá)水平較低時(shí)，調(diào)節(jié)重要細(xì)胞功能和作為腫瘤抑制因子的能力可能會(huì)受到損害。研究證實(shí)，在GCs 中，DKK-1 水平升高可能與臨床晚期和預(yù)后不良有關(guān)。Dickkopf WNT 信號(hào)通路抑制劑1（signal transduction inhibitor，DDK-1）是骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)控因子，MAPK 通過增加對(duì)DKK-1 的調(diào)控，來增加?jì)D科癌癥骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，因此MAPK 可能通過Ser/Thr 激酶作用和對(duì)DKK-1的調(diào)控來影響GCs 發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且DKK-1 越高，其預(yù)后越差。

3.5 雌激素與GCs 骨轉(zhuǎn)移

生殖激素對(duì)維持正常的骨骼重塑至關(guān)重要，生殖激素內(nèi)分泌紊亂會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失加速，及骨質(zhì)疏松和骨折。雌激素存在于成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中，是維持女性骨骼健康和促進(jìn)發(fā)育的最重要的性激素，雌激素缺乏可導(dǎo)致發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。雌激素缺乏和骨轉(zhuǎn)移存在許多共同因素，如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能紊亂和隨之發(fā)生的免疫功能改變，促進(jìn)和調(diào)節(jié)抗炎之間的平衡改變、血管生成的改善、血小板異常、血栓栓塞、細(xì)胞外基質(zhì)成分和激素改變。多數(shù)GCs 骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生在絕經(jīng)期，而絕經(jīng)期女性體內(nèi)雌激素減少，可能可以用雌激素與骨轉(zhuǎn)移的相互作用來解釋。

綜上所述，放化療、VEGFR、IL-11、TGF-β 均可能是GCs 骨轉(zhuǎn)移的影響因素，但現(xiàn)在只是在部分GCs 中得到驗(yàn)證，而雌激素在GCs 中的作用只是處于猜想階段，以上因素需要繼續(xù)研究在其他癌癥中是否會(huì)發(fā)揮相同的作用。

4 GCs 骨轉(zhuǎn)移的治療

GCs 的一線治療是化療、放療和手術(shù)，但是GCs骨轉(zhuǎn)移的一線治療主要是放療和化療，其次是手術(shù)和姑息治療。

4.1 立體定向消融放療

包括骨轉(zhuǎn)移在內(nèi)的寡轉(zhuǎn)移性疾病認(rèn)為，在解剖和生理因素影響下，在晚期局部癌癥和廣泛轉(zhuǎn)移之間的中間階段，癌癥局限于少數(shù)部位?；加泄艳D(zhuǎn)移性疾病的患者可能受益于所有轉(zhuǎn)移部位的局部治療，即立體定向消融放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT），該技術(shù)是一種高度適形的現(xiàn)代輻射技術(shù)，以少量的部分提供高輻射劑量，同時(shí)盡量減少對(duì)周圍組織的輻射劑量。Yegya-Raman等的研究表明，SBRT 在GCs 骨轉(zhuǎn)移中可以成為一種安全有效的工具，實(shí)現(xiàn)持久的寡轉(zhuǎn)移病灶控制。聯(lián)合應(yīng)用SBRT 和免疫治療來改善婦科癌癥的預(yù)后被更多人重視，Kunos等研究表明，SBRT 與免疫抑制劑結(jié)合對(duì)晚期婦科腫瘤的治療有積極影響，但放療與免疫相結(jié)合的選擇標(biāo)準(zhǔn)還需要完善。

4.2 雙磷酸鹽和地諾單抗

GCs 骨轉(zhuǎn)移的治療主要是緩解疼痛，預(yù)防骨折和脊髓壓迫的發(fā)生。骨靶向治療的使用可以減少骨轉(zhuǎn)移，并對(duì)患者的生存有積極影響。骨靶向藥物一直被用于支持治療，以預(yù)防或減少SREs 的發(fā)生率。雙膦酸鹽（如唑來膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸）的作用是特異性抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收并增加礦化。雙膦酸鹽主要集中在骨骼中，主要在活躍的重塑部位，它們嵌在骨中，在破骨細(xì)胞激活的吸收陷窩的酸性環(huán)境中被釋放出來并被吸收。雙磷酸鹽及第三代藥物伊班膦酸或RANKL 抑制劑，即地諾單抗，通過抑制骨髓微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞和骨細(xì)胞之間生長因子和細(xì)胞因子信號(hào)傳遞的“惡性循環(huán)”來改變骨破壞的過程，可以減少骨折、脊髓壓迫，且減輕彌漫性疼痛。

4.3 姑息治療

為了減輕患者的痛苦和提高其生活質(zhì)量，無論哪個(gè)治療過程，姑息治療都是一種很好的改善生活質(zhì)量的治療措施。良好的姑息治療是通過一種多維方法來控制初級(jí)治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，以保持患者的生活質(zhì)量。在多數(shù)研究中也進(jìn)行了手術(shù)干預(yù)，主要是為了處理與骨破壞或神經(jīng)壓迫相關(guān)的并發(fā)癥，然而盡管有這些干預(yù)措施，患者在骨轉(zhuǎn)移診斷和治療后的總生存期很差。

5 小結(jié)與展望

盡管對(duì)GCs 骨轉(zhuǎn)移有一定的認(rèn)識(shí)，但由于相關(guān)報(bào)道較少，臨床資料缺乏，GCs 及其亞型、組織病理學(xué)及地理區(qū)域的差異使其對(duì)GCs 骨轉(zhuǎn)移的研究比較困難。對(duì)于GCs 骨轉(zhuǎn)移的影響因素及預(yù)后因素研究較少，且目前的研究只是局限在幾種GCs 中，需要將現(xiàn)有的結(jié)論繼續(xù)在其他癌癥中進(jìn)行驗(yàn)證，以期得到一個(gè)系統(tǒng)的結(jié)論，減少骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生并改善預(yù)后。近年來，一些治療技術(shù)的進(jìn)步為GCs 骨轉(zhuǎn)移患者帶來希望，即全身治療結(jié)合局部治療轉(zhuǎn)移病灶以延長患者的生存時(shí)間。雖然SBRT 與免疫抑制劑結(jié)合治療晚期GCs 的發(fā)現(xiàn)具有一定希望，但其使用并未標(biāo)準(zhǔn)化，仍需要進(jìn)一步深入研究。