蔣志瓊
川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年科,四川南充 637000
衰弱和認(rèn)知障礙均是老年綜合征最常見的臨床表現(xiàn),嚴(yán)重影響老年患者的健康狀態(tài)。越來越多的研究表明,身體衰弱和認(rèn)知障礙實(shí)際上是不可分割的,衰弱會增加未來認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn),而認(rèn)知障礙會增加衰弱的風(fēng)險(xiǎn),使衰弱者的認(rèn)知功能更差等,認(rèn)知和衰弱在一個(gè)與衰老相關(guān)的衰退周期中相互作用、相互影響。鑒于兩者之間的密切關(guān)系,提出了認(rèn)知衰弱(cognitive frailty,CF)的概念。CF相較于器質(zhì)性認(rèn)知障礙存在一定的可逆性,已成為健康老齡化的新目標(biāo)。近期國內(nèi)外進(jìn)行了較多的非藥物干預(yù)研究,但相關(guān)方面的系統(tǒng)綜述國內(nèi)報(bào)道較少,故本文就CF 的非藥物干預(yù)情況進(jìn)行綜述。
2004 年,CF 被用來泛指增齡性認(rèn)知障礙、與其他疾病相關(guān)的認(rèn)知障礙或癡呆前狀態(tài)。直至2006 年,在一篇綜述中CF 才被定義為一種臨床綜合征,特指輕度認(rèn)知障礙和暴露在血管危險(xiǎn)因素下具有類似癥狀的個(gè)體,隨后發(fā)展為癡呆,特別是血管性癡呆。2013 年,國際營養(yǎng)與衰老學(xué)會和國際老年學(xué)與老年病學(xué)協(xié)會對CF 的定義達(dá)成了共識,CF 被認(rèn)為是一種異質(zhì)性臨床綜合征,以認(rèn)知儲備減少為特征,與生理性腦衰老不同,是由于個(gè)人的身體狀況而不是伴隨的神經(jīng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①同時(shí)存在身體衰弱和認(rèn)知障礙,且臨床癡呆評分(CDR)=0.5;②排除合并阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)AD 源性癡呆或其他類型癡呆。但是,無論在臨床還是研究中,均難以區(qū)分認(rèn)知障礙是由神經(jīng)退行性疾病還是身體因素造成的,一方面,排除神經(jīng)退行性疾病的特征性生物標(biāo)志物檢查過于昂貴和耗時(shí);另一方面,老年人群中神經(jīng)退行性疾病和非神經(jīng)退行性疾病常同時(shí)并存。因此,有研究者提出在定義可逆性認(rèn)知衰弱,特別是年輕患者,有必要評估淀粉樣蛋白、tau 蛋白和神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物。
目前認(rèn)為CF 的提出有助于更好地理解老年人衰老的機(jī)制和過程,CF 也被認(rèn)為是發(fā)生在與年齡相關(guān)的認(rèn)知變化和神經(jīng)退行性疾病之間的中間階段,是神經(jīng)退行性疾病的前兆,具有一定的可逆性,是預(yù)防和干預(yù)病理性衰老及其不良后果的新靶點(diǎn)。
CF 目前仍沒有獨(dú)立的評估工具,沿用的是衰弱及認(rèn)知的評估量表。衰弱評估常用的有Fried 衰弱表型、FRAIL 量表等。另有研究者通過聯(lián)合身體衰弱和老年抑郁量表的部分項(xiàng)目構(gòu)建了新的生物-心理-社會衰弱模型,結(jié)果顯示對癡呆具有顯著預(yù)測價(jià)值。認(rèn)知的評估除CDR 外,常用的有MMSE 量表、MoCA量表以及修訂的長谷川癡呆量表等。最近有研究者通過可穿戴傳感器測量的步態(tài)來識別CF,發(fā)現(xiàn)雙任務(wù)步速結(jié)合步態(tài)不穩(wěn)、步幅長、雙支撐力參數(shù)用于識別CF 的特異度及敏感度均較高,有望成為其潛在的數(shù)字生物標(biāo)志物。目前研究并未表明哪種評估工具能更好地指導(dǎo)臨床,建議根據(jù)評估工具特點(diǎn)及研究實(shí)際情況選擇。
CF 的患病率在不同研究中結(jié)果不一致,從2.5%到50%。近期在一篇針對社區(qū)老人的系統(tǒng)評價(jià)中,認(rèn)知衰弱的總患病率為9%,亞組分析顯示,男性為11%,女性為15%,2012 至2017 年為6%,2018 至2020 年為11%,CF 患病率有增加趨勢。
CF 預(yù)示著更差的不良健康結(jié)局。意大利老齡化隊(duì)列的研究表明,可逆性CF 者隨訪3.5 年,癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加2.30 倍;隨訪7 年增加2.12 倍,全因死亡率增加1.39 倍,且不受血管危險(xiǎn)因素和抑郁狀態(tài)的影響。Bu等采用固定效應(yīng)模型的Meta分析顯示,與健康老人相比,CF 患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加3.66 倍,全因死亡率增加1.93 倍。如皋長壽與衰老人群的隊(duì)列研究結(jié)果顯示,CF 3 年內(nèi)跌倒2 次及以上的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,女性、高齡、文盲和抑郁均是跌倒的危險(xiǎn)因素。我國一項(xiàng)針對住院患者的多中心研究也顯示65 歲及以上CF 者出院后30d 發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。一項(xiàng)為期4 年共納入405 名老人的研究結(jié)果顯示,CF 增加了557%的住院風(fēng)險(xiǎn),增加了262%的使用手機(jī)能力下降和208%的購物能力下降風(fēng)險(xiǎn)。此外,我國一項(xiàng)針對2549 名60 歲以上農(nóng)村空巢老人的調(diào)查發(fā)現(xiàn),與子女相距較遠(yuǎn)的CF者更容易合并情緒問題,產(chǎn)生自殺想法??偟恼f來,CF 者癡呆轉(zhuǎn)化、跌倒、再入院、死亡風(fēng)險(xiǎn)更高,更易出現(xiàn)生活能力下降和情緒問題。但是在一項(xiàng)針對記憶疾病患者研究中,隨訪3 年的研究中,與非CF 者相比,CF 與認(rèn)知下降和癡呆的發(fā)生無關(guān),考慮其原因與CF 人群的異質(zhì)性有關(guān),如不同的ApoE4攜帶,可能會影響MCI 患者的認(rèn)知軌跡。
CF 存在多領(lǐng)域受損,既往針對衰弱及認(rèn)知的研究認(rèn)為多種干預(yù)措施對衰弱及認(rèn)知均有改善,且多領(lǐng)域干預(yù)比單領(lǐng)域干預(yù)更有效。CF 進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)升高,但具有可逆性的特點(diǎn),理論上可以從預(yù)防性干預(yù)措施中獲益,也是癡呆早期干預(yù)的靶點(diǎn)。近期,針對CF 國內(nèi)外進(jìn)行了大量的干預(yù)研究。
CF 作為一種異質(zhì)性老年綜合征,發(fā)病機(jī)制尚未明確。多項(xiàng)證據(jù)支持CF 的發(fā)病涉及多系統(tǒng)問題:慢性炎癥、下丘腦-垂體軸應(yīng)激反應(yīng)受損、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙、能量代謝失衡和內(nèi)分泌改變、干細(xì)胞/生長細(xì)胞因子衰竭、腸道微生物群改變等?;谄洳±砩頇C(jī)制的分析,有研究者提出了臭氧及間充質(zhì)干細(xì)胞對CF 治療的科學(xué)背景及理論依據(jù),但有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。營養(yǎng)狀況是衰弱的一個(gè)基本組成部分,有研究者提出了類胡蘿卜素作為具有不同生物學(xué)特性的微量營養(yǎng)素在認(rèn)知(前)衰弱患者治療中的有力證據(jù),建議在多領(lǐng)域、個(gè)性化的生活方式策略中進(jìn)一步研究整合類胡蘿卜素干預(yù)措施。
Liu等對久坐的CF 老人進(jìn)行了24 個(gè)月結(jié)構(gòu)化、中等強(qiáng)度的體育鍛煉后發(fā)現(xiàn),其認(rèn)知障礙和衰弱程度明顯降低,基線水平增高未影響結(jié)局。雖然IL-6 被認(rèn)為是“老年病學(xué)家的細(xì)胞因子”,與衰弱和認(rèn)知障礙密切相關(guān),但它可能不是CF 的最佳炎癥指標(biāo)。未來的研究需要評估更多種生物標(biāo)志物。Chen等對某養(yǎng)老院的CF 患者進(jìn)行了12 周的奧塔哥(Otago,OEP)鍛煉,結(jié)果表明OEP 組與對照組的身體功能和心理狀況更佳,可能的機(jī)制分析認(rèn)為OEP 的下肢關(guān)節(jié)負(fù)重訓(xùn)練可以刺激身體增加蛋白質(zhì)的需求,減緩下肢肌肉力量下降進(jìn)程。OEP包含的12 個(gè)平衡運(yùn)動(dòng)通過訓(xùn)練大腦、肌肉和神經(jīng)的協(xié)調(diào),提高身體的本體感覺及平衡功能。此外,OEP作為一種規(guī)律性、系統(tǒng)性活動(dòng),簡單、強(qiáng)度適中,為老年人創(chuàng)造了一種輕松舒適的運(yùn)動(dòng)氛圍,有助于緩解大腦皮層過度興奮引起的抑郁,從而促進(jìn)心理健康。Yoon等給予CF 患者持續(xù)4 個(gè)月的高速阻力訓(xùn)練,顯著改善了患者的認(rèn)知功能(處理速度和執(zhí)行功能)、身體功能(步態(tài)速度)和肌肉力量(握力、膝關(guān)節(jié)伸直力)測試的表現(xiàn)。葉明等給予老年CF 者包含有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)、平衡訓(xùn)練和柔韌訓(xùn)練的多組分運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練,干預(yù)3 個(gè)月及6 個(gè)月后均觀察到6min 步行時(shí)間減少,握力增加,F(xiàn)ried 衰弱表型評分減少,MoCA 評分增高。此外,患者的食物攝入量、營養(yǎng)指標(biāo)均有改善,且持續(xù)時(shí)間較長。另一項(xiàng)包括耐力、力量、協(xié)調(diào)、平衡和柔韌性運(yùn)動(dòng)的多成分運(yùn)動(dòng),鍛煉組的步態(tài)速度和簡易體能狀況量表(short physical performance battery,SPPB)評分顯著改善,存活者簡易智能量表(mini-mental state examination,MMSE)得分增加,ADL 及工具性ADL亦有改善。
林慧穎等對CF 患者進(jìn)行了24 周的八段錦運(yùn)動(dòng)干預(yù),結(jié)果顯示規(guī)律性八段錦運(yùn)動(dòng)能明顯改善CF老人的整體認(rèn)知功能和身體功能。進(jìn)一步的腦血流動(dòng)力學(xué)檢查提示該運(yùn)動(dòng)對CF 認(rèn)知功能的改善,可能與其改善左側(cè)大腦后動(dòng)脈收縮期峰值血流速度的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)有關(guān)。另一項(xiàng)類似的研究也顯示,24周規(guī)律性八段錦運(yùn)動(dòng)能顯著改善CF 的整體認(rèn)知功能、記憶力及執(zhí)行功能及衰弱指數(shù)、握力、體脂肪率、基礎(chǔ)代謝等亦有改善。功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的突顯網(wǎng)絡(luò)–默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接強(qiáng)度增加,突顯網(wǎng)絡(luò)–中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)功能連接強(qiáng)度下降,中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)–默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接強(qiáng)度下降,提示八段錦運(yùn)動(dòng)調(diào)整了三重腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接,可能是其實(shí)現(xiàn)身心同調(diào)的重要機(jī)制。另一項(xiàng)研究認(rèn)為八段錦運(yùn)動(dòng)對CF 的改善與其改變海馬左旁下托、海馬-杏仁核移行區(qū)、右側(cè)角回一區(qū)等亞區(qū)的結(jié)構(gòu)可塑性有關(guān)。
既往有研究表明,輕體力活動(dòng)不能改善衰弱,但是中到高強(qiáng)度體力活動(dòng)(moderate to high intensity physical activity,MVPA)則能改善患者的衰弱??熳呤抢夏耆颂岣進(jìn)VPA 的一種可行的體育活動(dòng)形式。有研究發(fā)現(xiàn)通過佩戴電子設(shè)備的移動(dòng)健康干預(yù)措施對老年CF 患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)是可行的,移動(dòng)健康干預(yù)能增加CF 患者的步行和MVPA 時(shí)間,而且增加的程度足以改善其衰弱。較長時(shí)間的MVPA 可以改善CF 及健康對照的認(rèn)知功能,但CF 組的效應(yīng)值更大。Kwan等探討了虛擬現(xiàn)實(shí)平臺對CF 干預(yù)的可行性及效果,干預(yù)組在虛擬現(xiàn)實(shí)平臺上同時(shí)進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練(即認(rèn)知游戲)和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(即騎健身器),模擬老年人的日常生活活動(dòng);對照組在平板電腦上接受認(rèn)知訓(xùn)練(即認(rèn)知游戲),在現(xiàn)實(shí)生活中接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。8 周后干預(yù)組認(rèn)知功能改善明顯高于對照組,兩者的衰弱改善相似,但干預(yù)組的完成率更高,因而認(rèn)為虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練對于CF 老年人也是可行且安全的。
最近在馬來西亞進(jìn)行的一項(xiàng)多領(lǐng)域干預(yù)“WE-RISE 試驗(yàn)”,結(jié)合既往針對身體衰弱及認(rèn)知的干預(yù)研究結(jié)果,選擇最優(yōu)的包括認(rèn)知訓(xùn)練、飲食指導(dǎo)、社會心理支持在內(nèi)的干預(yù)措施,其發(fā)表的部分研究結(jié)果顯示,干預(yù)組個(gè)體更活躍、功能活動(dòng)更獨(dú)立、心理幸福感、自我感覺生活有意義和受尊重程度更佳。
進(jìn)來年隨著人口老齡化的加劇,CF 患病人數(shù)亦有增加,CF 預(yù)示著更高的癡呆轉(zhuǎn)化和更差的不良健康結(jié)局,癡呆不可逆轉(zhuǎn),但CF 卻具有潛在的可逆性特征,因此成為癡呆早期干預(yù)的靶點(diǎn)。目前多項(xiàng)研究提示各種傳統(tǒng)的體育鍛煉,信息化、技術(shù)化的干預(yù)措施能改善CF 的身體衰弱及認(rèn)知功能,但研究針對的人群及評估使用的工具存在異質(zhì)性,干預(yù)后結(jié)局指標(biāo)分析亦不同,因而有必要進(jìn)行進(jìn)一步的系統(tǒng)性評價(jià),為CF 的干預(yù)提供更高級的證據(jù)。此外,增齡相關(guān)的營養(yǎng)問題被認(rèn)為是CF 的促發(fā)加重因素,而營養(yǎng)干預(yù)本身作為一種多領(lǐng)域的干預(yù)措施,能夠在生物學(xué)、臨床和社會水平上提供益處。因此包括營養(yǎng)干預(yù)在內(nèi)的多領(lǐng)域干預(yù):促進(jìn)體育活動(dòng)、認(rèn)知刺激和訓(xùn)練、健康的飲食習(xí)慣(如地中海飲食)、戒煙、保持良好的情緒穩(wěn)定、積極和社會融合的生活方式、最佳的每日睡眠、維持最佳體重和代謝控制(包括控制血脂異常、糖尿病和血壓)等,是否能對CF 患者帶來更大的臨床獲益是未來的研究方向。