認(rèn)知衰弱的非藥物干預(yù)研究進(jìn)展

蔣志瓊

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年科，四川南充 637000

衰弱和認(rèn)知障礙均是老年綜合征最常見的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響老年患者的健康狀態(tài)。越來越多的研究表明，身體衰弱和認(rèn)知障礙實(shí)際上是不可分割的，衰弱會(huì)增加未來認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，而認(rèn)知障礙會(huì)增加衰弱的風(fēng)險(xiǎn)，使衰弱者的認(rèn)知功能更差等，認(rèn)知和衰弱在一個(gè)與衰老相關(guān)的衰退周期中相互作用、相互影響。鑒于兩者之間的密切關(guān)系，提出了認(rèn)知衰弱（cognitive frailty，CF）的概念。CF相較于器質(zhì)性認(rèn)知障礙存在一定的可逆性，已成為健康老齡化的新目標(biāo)。近期國內(nèi)外進(jìn)行了較多的非藥物干預(yù)研究，但相關(guān)方面的系統(tǒng)綜述國內(nèi)報(bào)道較少，故本文就CF 的非藥物干預(yù)情況進(jìn)行綜述。

1 認(rèn)知衰弱的定義

2004 年，CF 被用來泛指增齡性認(rèn)知障礙、與其他疾病相關(guān)的認(rèn)知障礙或癡呆前狀態(tài)。直至2006 年，在一篇綜述中CF 才被定義為一種臨床綜合征，特指輕度認(rèn)知障礙和暴露在血管危險(xiǎn)因素下具有類似癥狀的個(gè)體，隨后發(fā)展為癡呆，特別是血管性癡呆。2013 年，國際營養(yǎng)與衰老學(xué)會(huì)和國際老年學(xué)與老年病學(xué)協(xié)會(huì)對(duì)CF 的定義達(dá)成了共識(shí)，CF 被認(rèn)為是一種異質(zhì)性臨床綜合征，以認(rèn)知儲(chǔ)備減少為特征，與生理性腦衰老不同，是由于個(gè)人的身體狀況而不是伴隨的神經(jīng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①同時(shí)存在身體衰弱和認(rèn)知障礙，且臨床癡呆評(píng)分（CDR）=0.5；②排除合并阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）AD 源性癡呆或其他類型癡呆。但是，無論在臨床還是研究中，均難以區(qū)分認(rèn)知障礙是由神經(jīng)退行性疾病還是身體因素造成的，一方面，排除神經(jīng)退行性疾病的特征性生物標(biāo)志物檢查過于昂貴和耗時(shí)；另一方面，老年人群中神經(jīng)退行性疾病和非神經(jīng)退行性疾病常同時(shí)并存。因此，有研究者提出在定義可逆性認(rèn)知衰弱，特別是年輕患者，有必要評(píng)估淀粉樣蛋白、tau 蛋白和神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物。

目前認(rèn)為CF 的提出有助于更好地理解老年人衰老的機(jī)制和過程，CF 也被認(rèn)為是發(fā)生在與年齡相關(guān)的認(rèn)知變化和神經(jīng)退行性疾病之間的中間階段，是神經(jīng)退行性疾病的前兆，具有一定的可逆性，是預(yù)防和干預(yù)病理性衰老及其不良后果的新靶點(diǎn)。

2 認(rèn)知衰弱的評(píng)估工具

CF 目前仍沒有獨(dú)立的評(píng)估工具，沿用的是衰弱及認(rèn)知的評(píng)估量表。衰弱評(píng)估常用的有Fried 衰弱表型、FRAIL 量表等。另有研究者通過聯(lián)合身體衰弱和老年抑郁量表的部分項(xiàng)目構(gòu)建了新的生物-心理-社會(huì)衰弱模型，結(jié)果顯示對(duì)癡呆具有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值。認(rèn)知的評(píng)估除CDR 外，常用的有MMSE 量表、MoCA量表以及修訂的長谷川癡呆量表等。最近有研究者通過可穿戴傳感器測(cè)量的步態(tài)來識(shí)別CF，發(fā)現(xiàn)雙任務(wù)步速結(jié)合步態(tài)不穩(wěn)、步幅長、雙支撐力參數(shù)用于識(shí)別CF 的特異度及敏感度均較高，有望成為其潛在的數(shù)字生物標(biāo)志物。目前研究并未表明哪種評(píng)估工具能更好地指導(dǎo)臨床，建議根據(jù)評(píng)估工具特點(diǎn)及研究實(shí)際情況選擇。

3 認(rèn)知衰弱的流行病學(xué)及不良健康結(jié)局

CF 的患病率在不同研究中結(jié)果不一致，從2.5%到50%。近期在一篇針對(duì)社區(qū)老人的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，認(rèn)知衰弱的總患病率為9%，亞組分析顯示，男性為11%，女性為15%，2012 至2017 年為6%，2018 至2020 年為11%，CF 患病率有增加趨勢(shì)。

CF 預(yù)示著更差的不良健康結(jié)局。意大利老齡化隊(duì)列的研究表明，可逆性CF 者隨訪3.5 年，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加2.30 倍；隨訪7 年增加2.12 倍，全因死亡率增加1.39 倍，且不受血管危險(xiǎn)因素和抑郁狀態(tài)的影響。Bu等采用固定效應(yīng)模型的Meta分析顯示，與健康老人相比，CF 患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加3.66 倍，全因死亡率增加1.93 倍。如皋長壽與衰老人群的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，CF 3 年內(nèi)跌倒2 次及以上的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，女性、高齡、文盲和抑郁均是跌倒的危險(xiǎn)因素。我國一項(xiàng)針對(duì)住院患者的多中心研究也顯示65 歲及以上CF 者出院后30d 發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。一項(xiàng)為期4 年共納入405 名老人的研究結(jié)果顯示，CF 增加了557%的住院風(fēng)險(xiǎn)，增加了262%的使用手機(jī)能力下降和208%的購物能力下降風(fēng)險(xiǎn)。此外，我國一項(xiàng)針對(duì)2549 名60 歲以上農(nóng)村空巢老人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與子女相距較遠(yuǎn)的CF者更容易合并情緒問題，產(chǎn)生自殺想法?？偟恼f來，CF 者癡呆轉(zhuǎn)化、跌倒、再入院、死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，更易出現(xiàn)生活能力下降和情緒問題。但是在一項(xiàng)針對(duì)記憶疾病患者研究中，隨訪3 年的研究中，與非CF 者相比，CF 與認(rèn)知下降和癡呆的發(fā)生無關(guān)，考慮其原因與CF 人群的異質(zhì)性有關(guān)，如不同的ApoE4攜帶，可能會(huì)影響MCI 患者的認(rèn)知軌跡。

4 認(rèn)知衰弱的非藥物干預(yù)

CF 存在多領(lǐng)域受損，既往針對(duì)衰弱及認(rèn)知的研究認(rèn)為多種干預(yù)措施對(duì)衰弱及認(rèn)知均有改善，且多領(lǐng)域干預(yù)比單領(lǐng)域干預(yù)更有效。CF 進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)升高，但具有可逆性的特點(diǎn)，理論上可以從預(yù)防性干預(yù)措施中獲益，也是癡呆早期干預(yù)的靶點(diǎn)。近期，針對(duì)CF 國內(nèi)外進(jìn)行了大量的干預(yù)研究。

4.1 基于病理生理機(jī)制探討的干預(yù)措施

CF 作為一種異質(zhì)性老年綜合征，發(fā)病機(jī)制尚未明確。多項(xiàng)證據(jù)支持CF 的發(fā)病涉及多系統(tǒng)問題：慢性炎癥、下丘腦-垂體軸應(yīng)激反應(yīng)受損、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙、能量代謝失衡和內(nèi)分泌改變、干細(xì)胞/生長細(xì)胞因子衰竭、腸道微生物群改變等?；谄洳±砩頇C(jī)制的分析，有研究者提出了臭氧及間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)CF 治療的科學(xué)背景及理論依據(jù)，但有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。營養(yǎng)狀況是衰弱的一個(gè)基本組成部分，有研究者提出了類胡蘿卜素作為具有不同生物學(xué)特性的微量營養(yǎng)素在認(rèn)知（前）衰弱患者治療中的有力證據(jù)，建議在多領(lǐng)域、個(gè)性化的生活方式策略中進(jìn)一步研究整合類胡蘿卜素干預(yù)措施。

4.2 體育鍛煉對(duì)CF 衰弱及認(rèn)知的改善

Liu等對(duì)久坐的CF 老人進(jìn)行了24 個(gè)月結(jié)構(gòu)化、中等強(qiáng)度的體育鍛煉后發(fā)現(xiàn)，其認(rèn)知障礙和衰弱程度明顯降低，基線水平增高未影響結(jié)局。雖然IL-6 被認(rèn)為是“老年病學(xué)家的細(xì)胞因子”，與衰弱和認(rèn)知障礙密切相關(guān)，但它可能不是CF 的最佳炎癥指標(biāo)。未來的研究需要評(píng)估更多種生物標(biāo)志物。Chen等對(duì)某養(yǎng)老院的CF 患者進(jìn)行了12 周的奧塔哥（Otago，OEP）鍛煉，結(jié)果表明OEP 組與對(duì)照組的身體功能和心理狀況更佳，可能的機(jī)制分析認(rèn)為OEP 的下肢關(guān)節(jié)負(fù)重訓(xùn)練可以刺激身體增加蛋白質(zhì)的需求，減緩下肢肌肉力量下降進(jìn)程。OEP包含的12 個(gè)平衡運(yùn)動(dòng)通過訓(xùn)練大腦、肌肉和神經(jīng)的協(xié)調(diào)，提高身體的本體感覺及平衡功能。此外，OEP作為一種規(guī)律性、系統(tǒng)性活動(dòng)，簡(jiǎn)單、強(qiáng)度適中，為老年人創(chuàng)造了一種輕松舒適的運(yùn)動(dòng)氛圍，有助于緩解大腦皮層過度興奮引起的抑郁，從而促進(jìn)心理健康。Yoon等給予CF 患者持續(xù)4 個(gè)月的高速阻力訓(xùn)練，顯著改善了患者的認(rèn)知功能（處理速度和執(zhí)行功能）、身體功能（步態(tài)速度）和肌肉力量（握力、膝關(guān)節(jié)伸直力）測(cè)試的表現(xiàn)。葉明等給予老年CF 者包含有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)、平衡訓(xùn)練和柔韌訓(xùn)練的多組分運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，干預(yù)3 個(gè)月及6 個(gè)月后均觀察到6min 步行時(shí)間減少，握力增加，F(xiàn)ried 衰弱表型評(píng)分減少，MoCA 評(píng)分增高。此外，患者的食物攝入量、營養(yǎng)指標(biāo)均有改善，且持續(xù)時(shí)間較長。另一項(xiàng)包括耐力、力量、協(xié)調(diào)、平衡和柔韌性運(yùn)動(dòng)的多成分運(yùn)動(dòng)，鍛煉組的步態(tài)速度和簡(jiǎn)易體能狀況量表（short physical performance battery，SPPB）評(píng)分顯著改善，存活者簡(jiǎn)易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）得分增加，ADL 及工具性ADL亦有改善。

4.3 中國傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)對(duì)CF 的功能改善及機(jī)制分析

林慧穎等對(duì)CF 患者進(jìn)行了24 周的八段錦運(yùn)動(dòng)干預(yù)，結(jié)果顯示規(guī)律性八段錦運(yùn)動(dòng)能明顯改善CF老人的整體認(rèn)知功能和身體功能。進(jìn)一步的腦血流動(dòng)力學(xué)檢查提示該運(yùn)動(dòng)對(duì)CF 認(rèn)知功能的改善，可能與其改善左側(cè)大腦后動(dòng)脈收縮期峰值血流速度的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)有關(guān)。另一項(xiàng)類似的研究也顯示，24周規(guī)律性八段錦運(yùn)動(dòng)能顯著改善CF 的整體認(rèn)知功能、記憶力及執(zhí)行功能及衰弱指數(shù)、握力、體脂肪率、基礎(chǔ)代謝等亦有改善。功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的突顯網(wǎng)絡(luò)–默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接強(qiáng)度增加，突顯網(wǎng)絡(luò)–中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)功能連接強(qiáng)度下降，中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)–默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接強(qiáng)度下降，提示八段錦運(yùn)動(dòng)調(diào)整了三重腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接，可能是其實(shí)現(xiàn)身心同調(diào)的重要機(jī)制。另一項(xiàng)研究認(rèn)為八段錦運(yùn)動(dòng)對(duì)CF 的改善與其改變海馬左旁下托、海馬-杏仁核移行區(qū)、右側(cè)角回一區(qū)等亞區(qū)的結(jié)構(gòu)可塑性有關(guān)。

4.4 可穿戴設(shè)備及虛擬現(xiàn)實(shí)平臺(tái)對(duì)CF 干預(yù)的可行性及效果分析

既往有研究表明，輕體力活動(dòng)不能改善衰弱，但是中到高強(qiáng)度體力活動(dòng)（moderate to high intensity physical activity，MVPA）則能改善患者的衰弱?？熳呤抢夏耆颂岣進(jìn)VPA 的一種可行的體育活動(dòng)形式。有研究發(fā)現(xiàn)通過佩戴電子設(shè)備的移動(dòng)健康干預(yù)措施對(duì)老年CF 患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)是可行的，移動(dòng)健康干預(yù)能增加CF 患者的步行和MVPA 時(shí)間，而且增加的程度足以改善其衰弱。較長時(shí)間的MVPA 可以改善CF 及健康對(duì)照的認(rèn)知功能，但CF 組的效應(yīng)值更大。Kwan等探討了虛擬現(xiàn)實(shí)平臺(tái)對(duì)CF 干預(yù)的可行性及效果，干預(yù)組在虛擬現(xiàn)實(shí)平臺(tái)上同時(shí)進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練（即認(rèn)知游戲）和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（即騎健身器），模擬老年人的日常生活活動(dòng)；對(duì)照組在平板電腦上接受認(rèn)知訓(xùn)練（即認(rèn)知游戲），在現(xiàn)實(shí)生活中接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。8 周后干預(yù)組認(rèn)知功能改善明顯高于對(duì)照組，兩者的衰弱改善相似，但干預(yù)組的完成率更高，因而認(rèn)為虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練對(duì)于CF 老年人也是可行且安全的。

4.5 多領(lǐng)域干預(yù)

最近在馬來西亞進(jìn)行的一項(xiàng)多領(lǐng)域干預(yù)“WE-RISE 試驗(yàn)”，結(jié)合既往針對(duì)身體衰弱及認(rèn)知的干預(yù)研究結(jié)果，選擇最優(yōu)的包括認(rèn)知訓(xùn)練、飲食指導(dǎo)、社會(huì)心理支持在內(nèi)的干預(yù)措施，其發(fā)表的部分研究結(jié)果顯示，干預(yù)組個(gè)體更活躍、功能活動(dòng)更獨(dú)立、心理幸福感、自我感覺生活有意義和受尊重程度更佳。

5 展望

進(jìn)來年隨著人口老齡化的加劇，CF 患病人數(shù)亦有增加，CF 預(yù)示著更高的癡呆轉(zhuǎn)化和更差的不良健康結(jié)局，癡呆不可逆轉(zhuǎn)，但CF 卻具有潛在的可逆性特征，因此成為癡呆早期干預(yù)的靶點(diǎn)。目前多項(xiàng)研究提示各種傳統(tǒng)的體育鍛煉，信息化、技術(shù)化的干預(yù)措施能改善CF 的身體衰弱及認(rèn)知功能，但研究針對(duì)的人群及評(píng)估使用的工具存在異質(zhì)性，干預(yù)后結(jié)局指標(biāo)分析亦不同，因而有必要進(jìn)行進(jìn)一步的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，為CF 的干預(yù)提供更高級(jí)的證據(jù)。此外，增齡相關(guān)的營養(yǎng)問題被認(rèn)為是CF 的促發(fā)加重因素，而營養(yǎng)干預(yù)本身作為一種多領(lǐng)域的干預(yù)措施，能夠在生物學(xué)、臨床和社會(huì)水平上提供益處。因此包括營養(yǎng)干預(yù)在內(nèi)的多領(lǐng)域干預(yù)：促進(jìn)體育活動(dòng)、認(rèn)知刺激和訓(xùn)練、健康的飲食習(xí)慣（如地中海飲食）、戒煙、保持良好的情緒穩(wěn)定、積極和社會(huì)融合的生活方式、最佳的每日睡眠、維持最佳體重和代謝控制（包括控制血脂異常、糖尿病和血壓）等，是否能對(duì)CF 患者帶來更大的臨床獲益是未來的研究方向。