系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)心血管疾病的研究進(jìn)展

鄭宇塵 黃抒偉

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江杭州 310018

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病。SLE 的自身抗體、免疫復(fù)合物通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響脂蛋白代謝，使得內(nèi)皮損傷與動脈粥樣硬化的保護機制失去平衡，慢性自身免疫、炎癥性疾病與過度心血管負(fù)擔(dān)之間相互聯(lián)系，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化。隨著SLE 相關(guān)心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）發(fā)生率的不斷升高，相關(guān)研究越來越多。本文就SLE相關(guān)CVD 的流行病學(xué)、危險因素及治療展開綜述。

1 流行病學(xué)

SLE 被認(rèn)為是CVD 的獨立危險因素之一。SLE患者的動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭等的發(fā)生率與健康人群相比增加2倍。Yazdany等通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SLE 患者心肌梗死的風(fēng)險較普通人群高2～3 倍。Baragetti等對臨床確診的SLE 患者和健康人群隨訪5 年，通過觀察患者頸動脈斑塊的發(fā)生率間接預(yù)測SLE 相關(guān)CVD 的進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)SLE 患者頸動脈斑塊的發(fā)生率高達(dá)32%，而健康人群頸動脈斑塊的發(fā)生率僅為4%。Alpizar–Rodriguez等對15120 例SLE 患者進(jìn)行的研究顯示，SLE 患者的病情嚴(yán)重程度與CVD 的發(fā)生率成正比。雖然對SLE 治療可降低患者因疾病活動導(dǎo)致的病死率，然而CVD 仍是SLE 患者的主要死亡原因，因此，應(yīng)重視SLE 相關(guān)CVD 的預(yù)防和治療。

2 危險因素及其發(fā)病機制

目前SLE 相關(guān)CVD 的確切機制尚不明確，但研究顯示SLE 自身抗體、血管壁炎癥、血脂異常、CVD傳統(tǒng)危險因素、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及SLE 治療方法都在一定程度上促進(jìn)CVD 的發(fā)生。

2.1 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮功能障礙是CVD 的發(fā)病機制之一。最近發(fā)現(xiàn)SLE 患者的血清可通過白細(xì)胞介素–1 誘導(dǎo)血小板活化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化和促炎介質(zhì)合成，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與修復(fù)發(fā)生紊亂，最終導(dǎo)致血管斑塊形成。研究發(fā)現(xiàn)，初始發(fā)病的SLE 患者即使狼瘡活動性較弱且沒有傳統(tǒng)CVD 危險因素，其內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生率仍較高。血流介導(dǎo)的血管擴張功能（flow–mediated dilatation，F(xiàn)MD）通過高頻線性換能器在肱動脈使用高分辨率超聲監(jiān)測動脈內(nèi)徑的變化被廣泛運用于內(nèi)皮功能障礙的早期測量與評估，Mendoza–Pinto等通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SLE 患者的FMD 較健康人群顯著降低。因此，內(nèi)皮功能障礙可促進(jìn)SLE 患者相關(guān)CVD 的發(fā)生發(fā)展。

2.2 細(xì)胞因子

Ⅰ型干擾素是SLE 發(fā)病機制中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，其對天然免疫和獲得性免疫均有一定的調(diào)節(jié)作用，并介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及加速循環(huán)中血管生成細(xì)胞向非血管生成細(xì)胞的分化。血管損傷和修復(fù)之間的失衡可導(dǎo)致SLE 患者內(nèi)皮功能障礙。Tydén等最近報道，即使是在疾病活動性較低的SLE 患者中，Ⅰ型干擾素的激活也可能會損害內(nèi)皮功能，推測Ⅰ型干擾素通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血小板活化，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，最終導(dǎo)致CVD 的發(fā)生發(fā)展，但機制尚不明確。近年來Casey等發(fā)現(xiàn)抑制干擾素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)能降低致動脈粥樣硬化的標(biāo)記物，但仍需進(jìn)一步研究以證明抑制Ⅰ型干擾素途徑能改善SLE患者的血管功能障礙和心血管風(fēng)險。

2.3 免疫功能失調(diào)

中性粒細(xì)胞在動脈粥樣硬化進(jìn)展中的作用受到重視和研究。在心血管事件發(fā)生機制的研究中，認(rèn)為中性粒細(xì)胞計數(shù)與CVD 的發(fā)生率、病死率直接相關(guān)。在自身免疫疾病中，中性粒細(xì)胞也扮演著相當(dāng)重要的角色，其衍生的細(xì)胞因子和趨化因子參與調(diào)節(jié)SLE 的先天和獲得性免疫反應(yīng)。中性粒細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成后可刺激內(nèi)皮細(xì)胞造成血管損傷，最終促進(jìn)動脈粥樣硬化和血管血栓形成。Carlucci等通過量化血管炎癥、動脈功能、冠狀動脈斑塊負(fù)荷，發(fā)現(xiàn)SLE 患者的中性粒細(xì)胞亞型（低密度粒細(xì)胞）與體內(nèi)血管功能、炎癥和冠狀動脈斑塊形成有關(guān)。然而中性粒細(xì)胞促進(jìn)SLE 相關(guān)CVD 發(fā)生的機制尚不完全明確，需要更多臨床研究支持。

2.4 自身抗體和免疫復(fù)合物

SLE 的自身抗體和免疫復(fù)合物都可能促進(jìn)SLE患者的血管損傷和動脈粥樣硬化。20%～30%的SLE患者存在抗磷脂抗體，包括狼瘡抗凝物、抗β2 糖蛋白抗體、抗心磷脂抗體。其中抗β2 糖蛋白抗體與抗氧化型低密度脂蛋白可結(jié)合成免疫復(fù)合物，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成及促炎癥因子和趨化因子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在兔和人的動脈粥樣硬化病變中存在IgG抗氧化型低密度脂蛋白免疫復(fù)合物，而在SLE 人群中，IgG 抗氧化型低密度脂蛋白抗體也顯著升高。該抗體能促進(jìn)白細(xì)胞介素–1 的分泌，從而促進(jìn)炎癥和動脈粥樣硬化的發(fā)展。

2.5 傳統(tǒng)危險因素

吸煙、血脂異常、胰島素抵抗、高血壓、肥胖等傳統(tǒng)危險因素已被研究證實與SLE 患者發(fā)生CVD的發(fā)病機制有關(guān)。吸煙、血脂異常、胰島素抵抗、高血壓、肥胖的SLE 患者的CVD 發(fā)生率較普通人群明顯升高。因此，在SLE 患者疾病早期即應(yīng)評估CVD 的傳統(tǒng)危險因素并進(jìn)行干預(yù)，可有效降低SLE 相關(guān)CVD 的發(fā)生率。

3 SLE 相關(guān)CVD 的治療研究進(jìn)展

3.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素運用于由免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，能降低疾病活動性和抑制炎癥反應(yīng)。在冠心病中，糖皮質(zhì)激素可直接或間接導(dǎo)致代謝綜合征、激素效應(yīng)而增加CVD 風(fēng)險，但糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫抑制作用又能緩解慢性炎癥導(dǎo)致的動脈粥樣硬化和血管損傷。Pujades–Rodriguez等的一項縱向研究納入了3951 例SLE 患者，研究結(jié)果顯示即使在較低劑量（<5mg）的情況下，與糖皮質(zhì)激素劑量攝入相關(guān)的CVD 風(fēng)險也會增加。因此，及時、定期監(jiān)測心血管風(fēng)險和對使用糖皮質(zhì)激素患者進(jìn)行一級預(yù)防有著重要臨床意義。通過隨訪發(fā)現(xiàn)，在改善危險因素的情況下，使用最小劑量的糖皮質(zhì)激素并縮短療程有利于在治療SLE 的基礎(chǔ)上降低心血管風(fēng)險。

3.2 免疫抑制劑

免疫抑制劑普遍運用于SLE 患者中，因此研究免疫抑制劑對SLE 患者的心血管風(fēng)險很有必要。雖然有臨床和動物實驗研究認(rèn)為環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、羥氯喹、麥考酚酸酯可降低高脂血癥、糖尿病、血栓形成的發(fā)生率，對CVD 有一定的保護作用，但Choi等比較了分別使用麥考酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤6 個月和12 個月的SLE 患者的CVD 風(fēng)險，結(jié)果顯示麥考酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤療程為6個月的SLE患者的CVD 發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而使用麥考酚酸酯12 個月可有效降低CVD 的發(fā)生率。據(jù)報道，長期使用羥氯喹聯(lián)合小劑量阿司匹林對SLE 患者的CVD 一級預(yù)防有一定療效。羥氯喹聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療SLE 可降低使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的CVD 發(fā)生率。隨著免疫抑制劑的普遍應(yīng)用，其在預(yù)防和治療SLE 相關(guān)CVD 中仍需進(jìn)一步研究。

3.3 其他生物制劑

動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，Janus 激酶抑制劑可阻斷與SLE 發(fā)病機制有關(guān)的多種細(xì)胞因子下游的信號傳導(dǎo)，抑制炎癥反應(yīng)，改善SLE 小鼠的血管功能。然而有研究發(fā)現(xiàn)，托法替布能導(dǎo)致膽固醇升高，因此Janus 激酶抑制劑能否預(yù)防CVD 的發(fā)生仍存在爭議。貝利尤單抗是首個被批準(zhǔn)的通過抑制B 淋巴細(xì)胞刺激蛋白發(fā)揮作用的生物制劑，臨床上用于治療輕中度SLE患者，研究認(rèn)為貝利尤單抗能抑制B 淋巴細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)反應(yīng)性B 淋巴細(xì)胞凋亡，減少SLE 自身抗體的產(chǎn)生，在一定程度上抑制炎癥和動脈粥樣硬化的發(fā)展，降低心血管風(fēng)險。

3.4 他汀類藥物

關(guān)于他汀類藥物能否預(yù)防SLE 相關(guān)CVD 的研究目前存在爭議。最近的一項研究表明，他汀類藥物能有效降低伴有高脂血癥SLE 患者的病死率和CVD 發(fā)生率。Allison等通過對比服用安慰劑和他汀藥物的SLE 患者的CVD 發(fā)生率，認(rèn)為他汀類藥物在控制CVD 方面幾乎沒有作用。但鑒于他汀類藥物在治療血脂異常方面的療效，可將其作為聯(lián)合治療的候選藥物。

4 展望

綜上所述，CVD 傳統(tǒng)危險因素、SLE 疾病相關(guān)因素均可促進(jìn)SLE 患者的CVD 發(fā)生發(fā)展，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，降低患者的生存率。目前，免疫抑制劑和生物制劑對SLE 患者發(fā)生心血管事件的影響仍存在爭議，但可明確的是，積極控制SLE 活動度并治療其他基礎(chǔ)疾病，定期監(jiān)測心血管風(fēng)險因素，進(jìn)行早期預(yù)防和治療對SLE 患者有著重要意義。雖然對SLE 相關(guān)CVD 的發(fā)病機制已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但仍需要進(jìn)一步深入研究，為靶向治療提供更多的分子基礎(chǔ)，以期獲得更多臨床預(yù)防和治療的手段，最終改善SLE 患者的心血管預(yù)后。