新型口服抗凝藥物在遺傳性易栓癥中的應用

唐亮（Tang Liang），盧惠（Lu Hui），胡豫（Hu Yu）

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院血液病研究所，武漢 430022；

隨著科學研究的不斷發(fā)展，對于遺傳性易栓癥的了解也越來越深入［1-3］。遺傳性易栓癥的主要臨床表現(xiàn)為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），最多見于深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。因此，預防血栓形成是遺傳性易栓癥患者長期管理中的重要一環(huán)。傳統(tǒng)的抗凝方式主要是通過口服維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs）華法林或通過靜脈或皮下注射肝素來治療或預防VTE 的發(fā)生。但肝素類藥物需注射使用，長期使用依從性難以保障；而華法林需定期監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio，INR），易受食物和眾多藥物間相互作用的影響［4］。目前已有新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOACs）用于治療遺傳性易栓癥的病例報道，也有關于NOACs治療遺傳性易栓癥的更高質(zhì)量的隊列研究正在開展，希望能夠為治療遺傳性易栓癥提供更多和更優(yōu)的方案。

1 NOACs 的概述

1.1 NOACs 的一般特性

不同于VKAs 作用于多種凝血因子，NOACs 通過抑制凝血級聯(lián)反應中個別凝血因子的激活而發(fā)揮作用。NOACs 主要包括兩類：一類是直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor，DTI）——達比加群酯；另一類是FⅩa 抑制劑——國內(nèi)主要有利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。DTI 既能抑制游離的凝血酶也能抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶；而FⅩa 抑制劑僅選擇性的單獨抑制FⅩa，從而影響凝血酶原復合物的生成，而不直接抑制凝血酶，且對血小板沒有影響［5］。

達比加群酯于2013年在我國批準上市，藥品經(jīng)胃腸道吸收轉(zhuǎn)化為達比加群后與凝血酶結(jié)合從而阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白以阻止血栓形成［6］。80%的達比加群在腎臟被代謝清除；利伐沙班是首個口服FⅩa 抑制劑，于2009年在我國上市銷售。經(jīng)口服吸收后，其生物利用度可達80%及以上。利伐沙班的半衰期約為5～9 h，35%由腎臟清除；阿哌沙班，同樣也屬于FⅩa 抑制劑，2013年CFDA 批準其在中國上市用于成人擇期髖關節(jié)置換術患者VTE 的預防。其結(jié)構(gòu)更優(yōu)，具有良好的抗凝作用，被認為是一種安全、耐受性好、有效的口服抗凝劑。阿哌沙班的半衰期為12 h，25%由腎臟代謝清除；艾多沙班，是最新上市的FⅩa 抑制劑。2015年歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準其用于DVT 和PE 的預防和治療。艾多沙班的半衰期為10～14 h，50%由腎臟代謝清除［7］。

抗凝藥物使用過程中對于出血事件的預防管理不可或缺。使用傳統(tǒng)抗凝藥物VKAs 抗凝時，可使用VitK 作為解毒劑。使用NOACs 抗凝時，NOACs拮抗劑可用于緊急處理出血事件。達比加群與凝血酶的結(jié)合是可逆的，因而它也可從結(jié)合體上解離下來。此外，依達賽珠單抗（idarucizumab）是首個批準的NOACs 特異性拮抗劑，其與達比加群的親和力是凝血酶的350 倍，可成功用于達比加群治療后的大出血［8］。Andexanet alfa 作為FⅩa 抑制劑的拮抗劑，通過特異性結(jié)合FⅩa 抑制劑后，使得FⅩa 抑制劑血漿濃度迅速下降，進而恢復生理性FⅩa 的止血作用，已被FDA 批準用于逆轉(zhuǎn)利伐沙班、阿哌沙班等使 用 后 的 大 出 血［9］。Ciraparantag （Aripazine／PER977）是一種廣譜抗凝劑，通過氫鍵與凝血酶抑制劑及FⅩ抑制劑結(jié)合來逆轉(zhuǎn)其抗凝作用［10-11］。

1.2 NOACs 的優(yōu)勢與缺點

與傳統(tǒng)口服抗凝劑相比，NOACs 有其獨特的優(yōu)勢：①安全性更優(yōu)，NOACs 達峰時間短，起效快，代謝快，且使用NOACs 患者發(fā)生出血性事件（如顱內(nèi)出血事件）的概率低［12］；②與食物、藥物之間的相互作用較傳統(tǒng)抗凝藥物少，因此無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能；③有效劑量變化范圍小，固定劑量能適合大多數(shù)人，從而能提高患者的依從性。不可回避，NOACs也存在著一定缺點，如：①NOACs 半衰期短，若患者漏服，易引起嚴重的并發(fā)癥；②NOACs 由腎臟及肝臟代謝排出體外，對于肝、腎功能不全的患者易造成進一步的負擔；③對于服用NOACs 的患者還可能影響實驗室檢測，例如服用達比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班可能影響對FVL 缺陷患者APCR 的監(jiān)測，服用FⅩa 抑制劑可能影響抗凝血酶（AT）和PS 水平和活性的監(jiān)測［13-14］。因此，對于服用NOACs 的患者，需注意可能造成的遺傳性易栓癥監(jiān)測假陽性及假陰性風險的增加。

2 NOACs 在遺傳性易栓癥患者中的應用

對于遺傳性易栓癥患者給予NOACs 進行抗凝防治已在易栓癥診斷與防治中國指南（2021年版）中得到推薦［15］。然而對于不同NOACs 治療不同類型的易栓癥患者的療效及安全性的差異，目前仍無明確的答案。以下總結(jié)了部分關于NOACs 用于遺傳性易栓癥患者的病例報道（表1）及相關研究數(shù)據(jù)。

表1 NOACs 治療遺傳性易栓癥的病例報道總結(jié)

McBride 等回顧性分析了13 名患有遺傳性易栓癥并診斷為VTE 的患者采用NOACs 進行抗凝治療的情況。在經(jīng)過2年的中位隨訪時間，1 例（8%）出現(xiàn)復發(fā)性VTE，2 例（15%）出現(xiàn)出血性事件。這表明NOACs 用于遺傳性易栓癥患者抗凝治療及VTE 預防具有良好的療效［16］。另一隊列研究共納入181 名遺傳性／獲得性易栓癥患者，其中96 名（包括抗磷脂綜合征患者10 名）接受NOACs 抗凝治療，另外85 名（包括抗磷脂綜合征患者12 名）接受VKAs 治療，結(jié)果顯示，NOACs 治療組VTE 的有效性與VKAs 相似，并且導致的臨床相關的出血事件顯著減少［17］。Undas 團隊于2017年報道33 名患有嚴重易栓癥患者接受NOACs（包含阿哌沙班、達比加群和利伐沙班）治療的療效，其中3 名（9%）患者出現(xiàn)了復發(fā)性VTE［18］。隨后該團隊于2021年再次報道了一項包含56 名嚴重易栓癥患者使用NOACs 治療效果的隊列研究，結(jié)果表明，全劑量的達比加群或阿哌沙班對嚴重遺傳性易栓癥患者有效且安全［19］。

除此之外，部分報道的NOACs 用于VTE 患者的隨機臨床試驗中也涉及NOACs 在易栓癥患者相關VTE 中應用的療效數(shù)據(jù)。Gaddh 等薈萃了八項包含有易栓癥患者應用NOACs 的2 至3 期隨機對照試驗，對其中比較NOACs 與肝素／VKAs 治療易栓癥患者相關VTE 療效的數(shù)據(jù)進行提取分析，其中涉及遺傳性易栓癥研究的臨床試驗有三項（EINSTEIN-DVT，EINSTEIN-PE 和Hokusai-VTE），使用的NOACs 有利伐沙班和艾多沙班［20-22］。經(jīng)薈萃分析后表明：NOACs 的療效和安全性與VKAs相似，可用于治療和預防各種易栓癥患者的VTE［23］。在RE-MEDY 臨床試驗中，比較了在易栓癥患者中使用達比加群（262 例）與華法林（263例）的療效差異，結(jié)果顯示兩組患者的VTE 復發(fā)率及VTE 相關死亡率沒有差異，即達比加群可作為易栓癥患者傳統(tǒng)抗凝藥物的替代。然而，該人群中還包括獲得性易栓癥——抗磷脂綜合征患者67例，且迄今為止沒有報告任何亞組分析。因此仍無法確定具體某一類型的遺傳性易栓癥患者中NOACs 的療效［24-26］。

2.1 抗凝血酶缺陷癥和蛋白C／S 缺陷癥

在我國及亞洲地區(qū)，遺傳性易栓癥以抗凝蛋白缺陷（抗凝血酶缺陷癥、蛋白C 缺陷癥和蛋白S 缺陷癥）為主。對于AT 缺陷癥并發(fā)血栓的患者，常用的治療方法為肝素、華法林以及AT 替代療法。幾項病例報道分別發(fā)現(xiàn)利伐沙班、艾多沙班和阿哌沙班治療AT 缺乏相關的VTE 效果顯著，且可以預防VTE 復發(fā)［33-35］。此外，Plander 等的報道中還發(fā)現(xiàn)利伐沙班對于藥物相關的獲得性抗凝血酶缺陷癥也有效，該患者同時合并FⅤLeiden 突變［38］。Fukuda等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)在血漿AT 抗原和活性低的小鼠中，F(xiàn)Ⅹa 抑制劑艾多沙班較肝素能展現(xiàn)出更好的抗血栓作用［39］。

PC 和PS 是肝臟合成的維生素K 依賴的糖蛋白。PS 可以作為蛋白C 的輔因子，協(xié)助滅活FⅤa和FⅧa；也可以作為組織因子途徑抑制物輔因子，提高組織因子途徑抑制物對FⅩa 的滅活能力；除此之外，還可以直接抑制FⅩ的激活。在口服華法林治療蛋白C 或蛋白S 缺乏癥時，由于華法林在抑制維生素K 依賴的凝血因子的同時也會抑制體內(nèi)PC和PS 的合成。因此，口服華法林伴隨機體PC、PS的缺乏會導致體內(nèi)高凝狀態(tài)從而形成微血栓造成皮膚壞死，引起華法林誘導的皮膚壞死（warfarininducedskin necrosis，WISN）。部分病例報道已展示利伐沙班、達比加群在治療蛋白C 缺陷癥患者中效果，且對于伴WISN 患者，使用NOACs 能使患者癥狀緩解更快，副作用更少［26-29］。然而對于NOACs在蛋白S 缺陷癥患者中的應用，在不同的報道中卻顯示出相矛盾的結(jié)果。一名患者在使用利伐沙班治療后展示出良好療效，并且能使WISN 癥狀緩解［30］。然而另外兩名患者分別使用利伐沙班治療蛋白S 缺乏癥2月和5月后均出現(xiàn)新的VTE［31］。這一矛盾的結(jié)果，可能是由于不同患者體內(nèi)PS 的活性的差異導致的，還需要后續(xù)的大型研究來進一步說明。

2.2 FⅤLeiden 突變和凝血酶原基因G20210A 突變

在歐美人群中，遺傳性易栓癥主要以凝血功能增強的FⅤLeiden 突變和凝血酶原基因G20210A突變?yōu)橹鳎擃愅蛔兾覈巳褐泻币?。FⅤLeiden突變是發(fā)生在FⅤ基因10 號外顯子第1691 位核苷酸的突變，該突變造成了活化蛋白C 抵抗（activated protein C resistance，APCR）現(xiàn)象，從而使得FⅤa 被APC 裂解速度減慢，凝血酶活性增強，血栓形成風險增加。FⅤLeiden 突變的患者初始治療一般選用肝素，后續(xù)改為華法林。Cook 等曾報道一則使用利伐沙班成功治療FⅤLeiden 突變患者相關VTE 的案例，患者無不良反應及復發(fā)性血栓形成［36］。而在另一報道中一例FⅤLeiden 突變伴DVT、PE 患者采用利伐沙班維持治療期間出現(xiàn)了反復胃腸道的出血［37］。此外，達比加群也成功用于FⅤLeiden 突變的抗凝治療［18］。這些病例報道提示我們NOACs可能可作為部分患者VKAs 的替代治療。

凝血酶原基因G20210A 突變是較FⅤLeiden突變稍弱的VTE 危險因素。它發(fā)生在凝血酶原基因3’端非翻譯區(qū)第20210 位G-A，可導致血漿凝血酶原水平升高，增加靜脈血栓發(fā)生的風險。除了使用華法林進行抗凝治療外，Undas 等報道了4 名凝血酶原基因G20210A 突變患者使用利伐沙班、達比加群抗凝治療的情況。其中一名患者雖然在使用利伐沙班抗凝治療12 個月后，出現(xiàn)了復發(fā)DVT，但隨后的治療采用達比加群后，在17 個月的隨訪期間，未觀察到復發(fā)性VTE 或嚴重出血事件［18］。

3 展望

隨著人們對遺傳性易栓癥的認識不斷提高，越來越多的遺傳性易栓癥患者能找到確切病因。NOACs 由于其獨有的優(yōu)勢，成為血栓性疾病治療中的明星藥物。NOACs 也可作為遺傳性易栓癥患者抗凝治療的選擇，現(xiàn)有的研究表明，其在安全性及有效性方面并不劣于傳統(tǒng)抗凝藥。根據(jù)既往病例報道及臨床研究結(jié)果，除根據(jù)不同患者肝、腎功能等情況制定個體化的臨床方案外，還得出以下提示：1.對于血漿AT 活性降低的AT 缺乏癥患者，尤其是肝素結(jié)合區(qū)突變，因傳統(tǒng)抗凝藥物肝素的抗凝效果依賴于AT，可能導致肝素的抗凝效果不佳。因此，對于AT缺乏患者血栓急性期可以考慮使用NOACs 進行抗凝治療，可能更具有理論上的優(yōu)勢［37-38］；2.口服華法林治療蛋白C 或蛋白S 缺乏癥時，由于華法林在抑制維生素K 依賴的凝血因子的同時也會抑制體內(nèi)PC 和PS 的合成，因此對于PC 或PS 缺乏的易栓癥患者長期抗凝藥物選擇NOACs 亦具有可能的理論優(yōu)勢。此外，利伐沙班或達比加群可用于逆轉(zhuǎn)華法林誘導的蛋白質(zhì)C 缺乏癥患者的WISN；3.對于FⅤLeiden 突變患者，使用NOACs 應注意可能會造成APCR 測定中的凝血時間的延長，造成檢測結(jié)果的不準確。建議可以通過直接DNA 檢測方法進行FVL 檢 測 或在消除NOACs 干擾 后檢 測［13，38］。當前，有關于NOACs 在遺傳性易栓癥中應用情況的大型臨床研究還較少，且缺乏進一步的亞組分析以便指導不同病因的遺傳性易栓癥患者藥物的選擇。因此，今后還有待開展大型的隨機對照臨床研究來評估NOACs 抗凝治療中VTE 復發(fā)率、出血事件發(fā)生率及致死致殘率等指標，從而進一步指導臨床上藥物的選擇以及治療方案的制定。

作者貢獻聲明胡豫、唐亮、盧惠撰寫該文章；胡豫負責整體的設計及修正

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突