異常生育史與遺傳性家族史、孕期危險(xiǎn)因素的多重對(duì)應(yīng)分析

于 敏，平智廣，宋 暉，潘小民，郝 雁

1西安交通大學(xué)醫(yī)院，西安 710049 2鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，鄭州 450001 3西安市婦幼保健院基層保健科，西安 710002

出生缺陷是指胚胎由于染色體畸變、基因突變等遺傳因素以及物理、化學(xué)、生物等環(huán)境因素或兩者的交互作用所引起的先天性異常，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)性、功能性、代謝性及染色體異常等[1-2]。遺傳因素包括單基因病、多基因病和染色體畸變，其中以染色體畸變最多見。環(huán)境因素包括營(yíng)養(yǎng)、微生物感染、不良嗜好，心理等宮內(nèi)環(huán)境和職業(yè)、物理、環(huán)境類因素、次生環(huán)境(如城市建筑與工業(yè)污染)等宮外環(huán)境因素[3-10]。目前大多數(shù)出生缺陷的發(fā)病機(jī)制未知。關(guān)于孕期患病(發(fā)熱、病毒感染、糖尿病)、孕期接觸有害因素(飲酒、農(nóng)藥、放射線、化學(xué)制劑)、孕期服藥(磺胺類、抗生素、避孕藥、鎮(zhèn)靜劑)、遺傳性家族史與產(chǎn)婦異常生育史(死胎、自然流產(chǎn)、既往生育出生缺陷患兒)的對(duì)應(yīng)分析國(guó)內(nèi)外少有報(bào)道。本研究采用多重對(duì)應(yīng)分析方法，分析異常生育史與遺傳性家族史、孕期危險(xiǎn)因素暴露的關(guān)系，為進(jìn)一步完善出生缺陷監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和降低出生缺陷發(fā)生率提供新的科學(xué)依據(jù)。

資料和方法

資料來(lái)源收集2003年10月1日至2015年9月30日在西安市各級(jí)開設(shè)產(chǎn)科的醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)分娩的孕28周至生后7 d圍產(chǎn)兒的相關(guān)資料。大于28周的出生缺陷患兒需填報(bào)個(gè)案卡；出生7 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)但不能確診者，跟蹤至確診時(shí)填報(bào)。

監(jiān)測(cè)內(nèi)容與方法利用西安市出生缺陷醫(yī)院監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，按照《中國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)方案》的要求[11]，采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的監(jiān)測(cè)方案。監(jiān)測(cè)前及監(jiān)測(cè)過程中每年對(duì)監(jiān)測(cè)人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。所有監(jiān)測(cè)醫(yī)院對(duì)院內(nèi)每例分娩的出生缺陷患兒填寫出生缺陷患兒登記卡，并匯總填寫圍產(chǎn)兒季報(bào)表，表(卡)資料經(jīng)醫(yī)院審核后每季度上報(bào)1次。監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括出生缺陷患兒出生情況、診斷結(jié)果、母親一般情況、生育史、遺傳性家族史等。遺傳性家族史：出生缺陷患兒3代以內(nèi)的直系或旁系血親關(guān)系。孕期危險(xiǎn)因素：患病、服藥、接觸農(nóng)藥及其他有害因素等。

質(zhì)量控制各監(jiān)測(cè)醫(yī)院成立出生缺陷監(jiān)測(cè)專家組，負(fù)責(zé)本院出生缺陷病例的確認(rèn)及技術(shù)支持。市、縣各級(jí)分別成立出生缺陷醫(yī)院監(jiān)測(cè)專家組，負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)疑難雜癥的確認(rèn)和技術(shù)支持。市級(jí)每半年1次、區(qū)縣級(jí)每季度1次進(jìn)行出生缺陷質(zhì)量控制檢查，檢查內(nèi)容包括漏報(bào)調(diào)查、診斷復(fù)核和監(jiān)測(cè)表(卡)的質(zhì)量檢查。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示。異常生育史與遺傳性家族史、孕期危險(xiǎn)因素暴露的關(guān)系采用多重對(duì)應(yīng)分析方法[12]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

出生缺陷發(fā)生率2003至2015年西安市的住院分娩率為92.46%～100.00%，西安市各級(jí)醫(yī)院監(jiān)測(cè)圍產(chǎn)兒共計(jì)1 236 937例，其中出生缺陷患兒10 619例，平均出生缺陷發(fā)生率為0.86%(0.70%～1.15%)(表1)。

表1 西安市2003至2015年圍產(chǎn)兒出生缺陷發(fā)生率Table 1 The incidence of perinatal birth defects in Xi’an from 2003 to 2015

孕期危險(xiǎn)因素暴露情況2003至2015年生育出生缺陷患兒的產(chǎn)婦中，孕期患病1 192例(11.23%)，孕期服藥857例(8.07%)，孕期接觸射線、農(nóng)藥等有害物質(zhì)275例(2.59%)；2015年孕期患病、孕期服藥、孕期接觸有害物質(zhì)的比例比2003年分別減少45.92%、60.25%、79.72%。孕期患病中病毒感染216例，患病率從2003年的6.96%下降至2015年的0.68%，下降幅度為90.23%(表2)。

表2 西安市2003至2015年生育出生缺陷患兒產(chǎn)婦孕期危險(xiǎn)因素暴露情況[n (%)]Table 2 Exposure to risk factors during pregnancy of mothers giving birth to defective children in Xi’an from 2003 to 2015 [n (%)]

異常生育情況1.28%出生缺陷患兒存在遺傳性家族史。4.28%(455/10 619)生育出生缺陷患兒的產(chǎn)婦存在異常生育史，其中死胎史1.42%、自然流產(chǎn)史1.86%、生育出生缺陷患兒史1.14%。2003至2015年生育出生缺陷患兒產(chǎn)婦的異常生育史比例呈下降趨勢(shì)，其中以自然流產(chǎn)史比例下降最多，從2003年的7.22%下降至2015年的0.68%，下降幅度達(dá)90.58%(表3)。

表3 西安市2003至2015年生育出生缺陷患兒產(chǎn)婦異常生育情況[n (%)]Table 3 History of abnormal birth in mothers giving birth to defective children in Xi’an from 2003 to 2015 [n (%)]

多重對(duì)應(yīng)分析將孕期患病(發(fā)熱、病毒感染、糖尿病)、孕期服藥(磺胺類、抗生素、避孕藥、鎮(zhèn)靜劑)、孕期接觸有害因素(飲酒、農(nóng)藥、放射線、化學(xué)制劑)、產(chǎn)婦異常生育史(死胎、自然流產(chǎn)、既往生育1個(gè)出生缺陷患兒、既往生育2個(gè)出生缺陷患兒、既往生育≥3個(gè)出生缺陷患兒)和遺傳性家族史等進(jìn)行多重對(duì)應(yīng)分析，結(jié)果顯示生育出生缺陷患兒(既往生育1個(gè)或2個(gè)出生缺陷患兒)與自然流產(chǎn)史、遺傳性家族史、有毒有害物質(zhì)接觸史有關(guān)，既往生育≥3個(gè)出生缺陷患兒與遺傳性家族史接近相同區(qū)域且距離更近，關(guān)系更密切(圖1)。

1：既往生育1個(gè)出生缺陷患兒；2：既往生育2個(gè)出生缺陷患兒；3：既往生育≥3個(gè)出生缺陷患兒1：those who have had 1 defective child；2：those who have had 2 defective children；3.those who have had 3 or more defective children圖1 孕期危險(xiǎn)因素、遺傳性家族史、異常生育史的多重對(duì)應(yīng)分析因子載荷圖Fig 1 Multiple correspondence analysis of abnormal birth history with risk factors during pregnancy and family history of birth detects

異常生育史再次生育缺陷患兒類型2003至2015年有自然流產(chǎn)史產(chǎn)婦(257/10 619)生育出生缺陷患兒類型依次為先天性心臟病、多指(趾)、神經(jīng)管缺陷、先天性腦積水、唇裂合并腭裂、單純唇裂；生育過出生缺陷患兒的產(chǎn)婦(135/10 619)再次生育出生缺陷患兒類型依次為唇裂合并腭裂、無(wú)腦畸形、腦積水、神經(jīng)管缺陷、唇裂、馬蹄內(nèi)翻足。

討 論

本研究回顧性收集西安市2003至2015年圍產(chǎn)兒的出生缺陷醫(yī)院監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，較全面地總結(jié)了西安市出生缺陷發(fā)生率的變化情況，并采用多重對(duì)應(yīng)分析方法分析了異常生育史、遺傳性家族史、孕期危險(xiǎn)因素的對(duì)應(yīng)關(guān)系，具有很強(qiáng)的研究意義和應(yīng)用價(jià)值。

將孕期患病、孕期服藥、孕期接觸有害因素、遺傳性家族史、自然流產(chǎn)史，生育出生缺陷患兒數(shù)量進(jìn)行多重對(duì)應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，生育出生缺陷患兒(既往生育1個(gè)或2個(gè)出生缺陷患兒)和自然流產(chǎn)史、遺傳性家族史、有毒有害物質(zhì)接觸史均相關(guān)，其中，既往生育≥3個(gè)出生缺陷患兒與遺傳性家族史接近相同區(qū)域且距離更近，關(guān)系更密切，表明其受遺傳因素影響更大。多重對(duì)應(yīng)分析可以將多類別變量進(jìn)行較直觀的顯示，對(duì)多類別變量之間的關(guān)系有全面的認(rèn)識(shí)，但不推薦同時(shí)分析過多變量，必要時(shí)應(yīng)對(duì)頻數(shù)較少的類別加以合并或剔除。

出生缺陷主要是由遺傳因素、環(huán)境因素或兩者共同作用所致[13]。本研究發(fā)現(xiàn)西安市2003至2015年自然流產(chǎn)史產(chǎn)婦生育出生缺陷患兒類型與同期西安市常見出生缺陷順位一致。生育過出生缺陷患兒產(chǎn)婦再次生育出生缺陷患兒的6種類型排序依次為唇裂合并腭裂、無(wú)腦畸形、腦積水、神經(jīng)管缺陷、唇裂、馬蹄內(nèi)翻足，與西安市常見出生缺陷順位以及自然流產(chǎn)史產(chǎn)婦生育出生缺陷患兒的類型順位有很大區(qū)別，提示有生育出生缺陷患兒史的產(chǎn)婦再次生育出生缺陷患兒更多與遺傳因素有關(guān)，需要進(jìn)一步明確病因。在開展出生缺陷監(jiān)測(cè)工作的基礎(chǔ)上，可依托現(xiàn)有監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，收集出生缺陷病例家系資料及生物標(biāo)本，盡可能明確出生缺陷病因，提供再生育風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)。

雖然環(huán)境暴露或基因突變單獨(dú)作用可能不會(huì)導(dǎo)致出生缺陷，但兩者的綜合因素會(huì)增加表型變異性。不僅要確定特定缺陷的個(gè)體遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，還要確定哪些環(huán)境因素與遺傳危險(xiǎn)因素的組合與相互作用增加了相關(guān)出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。新的研究方法的探索與模型系統(tǒng)的開發(fā)和分析對(duì)于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)以及理解特定基因與環(huán)境相互作用的機(jī)制也至關(guān)重要[14]。本研究中，有4.28%出生缺陷患兒母親有異常生育史(其中1.86%為自然流產(chǎn)史)，1.28%出生缺陷患兒有遺傳性家族史，因此加強(qiáng)孕前保健和遺傳指導(dǎo)與咨詢尤為重要。受精后3～8周是器官形成期，也被稱為致畸敏感期，這個(gè)階段是胎兒器官快速分化的階段，容易受到各種不良因素的影響。在監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)有高達(dá)15.79%的出生缺陷患兒母親在孕期接觸過有害因素如患病(病毒感染)、服用藥物、接觸過射線或農(nóng)藥等有害物質(zhì)，這些都是導(dǎo)致出生缺陷的重要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)2003至2015年西安市孕期患病、孕期服藥、孕期接觸有毒有害物質(zhì)以及異常生育史均呈下降趨勢(shì)。掌握出生缺陷孕期危險(xiǎn)因素，可以為制訂健康教育干預(yù)措施提供依據(jù)[15]。完善婚前、孕期保健和圍產(chǎn)期健康教育，營(yíng)造良好的孕期環(huán)境是預(yù)防出生缺陷的重要措施。

綜上，本研究結(jié)果表明，既往生育≥3個(gè)出生缺陷患兒與遺傳性家族史關(guān)系更密切，表明其受遺傳因素影響更大。危險(xiǎn)因素的收集為病因?qū)W研究和實(shí)施干預(yù)措施提供依據(jù)，今后要加強(qiáng)遺傳性家族史和環(huán)境暴露因素的收集，有助于評(píng)估再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。隨著生命科學(xué)研究的發(fā)展，亟需有效利用基因組學(xué)的研究方法和成果來(lái)為出生缺陷的病因?qū)W研究服務(wù)；同時(shí)將出生缺陷監(jiān)測(cè)的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)勢(shì)和現(xiàn)場(chǎng)優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，運(yùn)用流行病學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法助力出生缺陷的病因探索。