強(qiáng)心方顆粒劑聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)老年冠心病心力衰竭患者的臨床療效

王晶，馬思佳，寧冰冰，王璐玲，張蕾

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院教學(xué)處，上海 200071；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院心病科，上海 200071；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心，上海 200071

我國(guó)心力衰竭患病率隨年呈顯著上升趨勢(shì)，而藥物治療心力衰竭近20 多年來(lái)并未有重大突破，因此，積極尋找治療心力衰竭新的有效治療藥物仍然是當(dāng)前心力衰竭防治領(lǐng)域的重大課題［1］。冠心病是心力衰竭常見(jiàn)的病因，目前冠心病合并心力衰竭的治療理念，逐漸從血運(yùn)重建基礎(chǔ)上改善血流動(dòng)力學(xué)異常，轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的修復(fù)性策略。心力衰竭時(shí)患者心臟正常的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，心肌順應(yīng)性降低、心室進(jìn)行性擴(kuò)張，導(dǎo)致心功能下降和室壁瘤形成、心律失常，甚至心臟破裂［2］。心衰過(guò)程中產(chǎn)生各種心肌標(biāo)志物，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活、心肌牽拉、心肌損傷、心臟基質(zhì)重構(gòu)、炎癥、氧化應(yīng)激及腎功能不全等病理生理學(xué)過(guò)程。早在20 余年前，B 型鈉尿肽（BNP）已經(jīng)開(kāi)始作為心衰診斷的標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，一些新型生物標(biāo)志物也開(kāi)始應(yīng)用于心衰的診斷和療效監(jiān)測(cè)［3］。腫瘤生成抑制因子2（ST2）是IL-1 家族中的一員，膜結(jié)合ST2 與IL-33 的結(jié)合能夠發(fā)揮抗心肌肥厚和抗纖維化作用，而可溶性ST2（soluble ST2，sST2）則發(fā)揮相反作用；血液中sST2 的檢查對(duì)心力衰竭的診斷、治療和預(yù)后都有很重要的意義。

在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中本課題組發(fā)現(xiàn)，中藥強(qiáng)心方顆粒劑在常規(guī)治療基礎(chǔ)上的聯(lián)合使用，可緩解陽(yáng)虛血瘀型的慢性心力衰竭（CHF）患者的臨床癥狀、改善患者的心臟功能、提升患者生存質(zhì)量，而其作用機(jī)制不明。因此，本研究應(yīng)用NT-proBNP 及sST2 對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在揭示其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1．1 一般資料選取2020年9月—2022年3月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院住院及門(mén)診治療的老年冠心病合并心力衰竭患者60 例，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30 例。觀察組中男性16 例，女性14 例；年齡60～80 歲，平均年齡（67.6 ±7.2）歲；高血壓病6 例，心房顫動(dòng)2 例，糖尿病3 例。對(duì)照組中男性15 例，女性15 例；年齡60～81 歲，平均年齡（70.3 ±6.8）歲；高血壓病5 例，心房顫動(dòng)2 例，糖尿病4 例。2 組性別、年齡和基礎(chǔ)疾病差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1．2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥60歲；（2）診斷為冠心病；（3）符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中慢性心力衰竭診斷，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)，LVEF＜40%；（4）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］，經(jīng)中醫(yī)四診合參辨證為陽(yáng)虛兼有血瘀者。主癥：心悸，短氣乏力，身寒肢冷，水腫，腰以下甚。次癥：尿少浮腫，腹脹便塘，脅下痞塊，口唇發(fā)紺。舌脈：舌淡胖或有齒印，脈沉細(xì)或遲；或舌暗淡或暗紅，苔白滑，脈細(xì)促或結(jié)代；主癥必有2 項(xiàng)及以上者，兼具次癥2 項(xiàng)及以上者，結(jié)合舌脈（舌苔厚膩或濁，脈細(xì)弱或沉澀或弦滑），即可診斷；（5）患者對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書(shū)。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)；（2）瓣膜性心臟病心力衰竭；（3）急性冠脈綜合征，半年內(nèi)心肌梗死或心肌炎性反應(yīng)；（4）合并未控制的感染，嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重的肺、肝、腎功能不全；（5）高血壓患者血壓控制不佳；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）過(guò)敏體質(zhì)者且對(duì)多種藥物過(guò)敏；（8）未完成檢查或資料不全。具備以上任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例即排除于本研究。所有患者均進(jìn)行全程治療，未有脫落病例。

1．3 治療方法對(duì)照組患者采取指南推薦的他汀類藥物、β-阻滯劑、ACEI（或ARB）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑和地高辛等常規(guī)治療。觀察組在以上常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用中藥強(qiáng)心方顆粒劑，組方為制附子15 g、生黃芪30 g、鹿角片20 g、葶藶子30 g、桃仁10 g、黨參15 g、太子參15 g、豬苓15 g、茯苓15 g、車(chē)前子15 g、車(chē)前草15 g。強(qiáng)心方顆粒劑由江陰天江藥業(yè)有限公司提供，袋/次，早、晚飯后100 mL 溫水沖服。2 組療程均為8 周。

1．4 觀察指標(biāo)及臨床療效

1.4.1 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià) 中醫(yī)證候積分參照2002年發(fā)布的《中醫(yī)心病診斷療效標(biāo)準(zhǔn)與用藥規(guī)范》中醫(yī)癥狀體征改善情況。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］中療效判定標(biāo)準(zhǔn)，即：中醫(yī)證候積分＝［（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分］×100%。顯效：主次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0 或者減少≥70%；有效：治療后證候積分減少≥30%；無(wú)效：治療后證候積分減少不足30%。中醫(yī)證候療效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 心功能分級(jí)療效評(píng)價(jià) 按NYHA 分級(jí)方法［4］，評(píng)定心功能療效。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)有：（1）顯效：心衰基本控制或心功能提高2 級(jí)以上者；（2）有效：心功能提高1 級(jí)，但不及2 級(jí)者；（3）無(wú)效：心功能提高不足1 級(jí)者；（4）惡化：心功能惡化1 級(jí)或1 級(jí)以上。心功能分級(jí)總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 觀察指標(biāo)與方法 采集治療前后2 組每1例患者清晨空腹經(jīng)肘正中靜脈4 mL，抽取后檢測(cè)血漿NTpro-BNP 及sST2 水平。檢測(cè)儀器是巴迪泰（廣西）A-500 PLUS 儀器，采用免疫熒光干式定量法測(cè)定。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 26.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2 組臨床療效比較治療后，觀察組中醫(yī)證候療效率和心功能分級(jí)總有效率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1～2。

表1 2 組中醫(yī)證候療效比較

表2 2 組心功能治療效果比較

2．2 2 組治療前后sST2 水平比較治療前，2 組sST2 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組sST2 水平均低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組sST2 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后sST2 水平比較（ng／mL）

2．3 2 組治療前后NT-ProBNP 水平比較治療前，2 組NT-ProBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組NT-ProBNP 水平均低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組NT-ProBNP 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2 組治療前后NT-ProBNP 水平比較（pg／mL）

2．4 治療不良反應(yīng)在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，2 組患者治療前后均進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)以及肝腎功能等安全性指標(biāo)的檢測(cè)，均未出現(xiàn)治療不良反應(yīng)。

3 討論

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指靜脈血回流基本正常的情況下，由于心臟收縮或舒張功能障礙，心排血量絕對(duì)或相對(duì)降低，不能滿足全身組織代謝需要的臨床綜合征，是大多數(shù)器質(zhì)性心臟病的常見(jiàn)并發(fā)癥及最終歸宿。NT-proBNP 是BNP 激素原（proBNP）分裂后無(wú)活性的N 端片段，主要在心肌細(xì)胞受到容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增高時(shí)由左心室分泌［6］。心力衰竭患者心排血量降低，心血容量增加后，NTproBNP 水平也會(huì)出現(xiàn)特異度升高［7］。而ST2 是白細(xì)胞介素（白介素）-1 受體家族中的一員，包括2 種異構(gòu)體，即配體型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）［8］，可溶性sST2 游離于血漿，易于檢測(cè)，目前是1 種新的心臟標(biāo)志物，且不受年齡、種族、腎功能的影響，其水平升高與急慢性心力衰竭（心衰）、急性心肌梗死的預(yù)后密切相關(guān)［9］。因此sST2 在心力衰竭患者的診斷評(píng)估中可對(duì)現(xiàn)在臨床比較公認(rèn)的NT-proBNP 有很好的補(bǔ)充。研究顯示，sST2 和NT-proBNP 都是MACE的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)［10］。

心力衰竭的中醫(yī)病因病機(jī)的論述最早出現(xiàn)在《內(nèi)經(jīng)》“心脹者，煩心短氣，臥不安”和“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，分屬于中醫(yī)的驚悸、怔忡、喘證、水腫、痰飲、胸痹等范疇。目前中醫(yī)藥診治心衰已取得了豐碩成果。隨著臨床、實(shí)驗(yàn)方面研究的不斷深入，在提高療效、改善癥狀、提高生存質(zhì)量、避免不良反應(yīng)等方面顯示出中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)檢測(cè)患者血漿中sST2 和NTproBNP 的水平，觀察強(qiáng)心方顆粒劑對(duì)心力衰竭患者的療效，推測(cè)該方可能的作用機(jī)制。中藥強(qiáng)心方顆粒劑是在真武湯和五苓散的基礎(chǔ)上加減化栽而來(lái)，方中附子辛溫腎陽(yáng)；茯苓、黨參、白術(shù)益氣健脾滲濕；桂枝助陽(yáng)化氣；葶藶子、豬苓利水消腫；鹿角溫補(bǔ)肝腎；黃芪、桃仁、川芎、當(dāng)歸益氣活血。諸藥調(diào)和，全方溫陽(yáng)益氣，活血利水，符合治療陽(yáng)虛水乏型心衰的特點(diǎn)?，F(xiàn)代藥理研究表明，強(qiáng)心方里的君藥附子中的消旋去甲烏頭堿具有很好的強(qiáng)心作用，烏頭堿和次烏頭堿都具有抗心肌缺血的作用［11］；茯苓為臣藥，其含有茯苓素，具有良好的利尿作用［12］；桂枝能夠顯著提高冠狀動(dòng)脈的血流量，改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)，從而增加心脈營(yíng)養(yǎng)血流量［13］；鹿角能加強(qiáng)心臟收縮功能、改善血流動(dòng)力學(xué)，干預(yù)心室重構(gòu)，延緩心力衰竭進(jìn)程［14］；黃芪中的黃芪甲苷成分可以保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌能量代謝［15］；川芎能夠顯著改善冠脈血液循環(huán)，減輕心肌細(xì)胞損傷，并能有效改善心肌梗死面積，減輕心肌病變程度，從而達(dá)到保護(hù)心臟的目的［16］。本研究納入的研究對(duì)象為陽(yáng)虛血瘀的心力衰竭患者，治療前，2 組患者的血清NT-proBNP 和sST2 水平均高于參考值范圍；治療后觀察組患者血清NT-proBNP 水平與sST2 水平低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。由此強(qiáng)心方顆粒劑可以通過(guò)改善冠脈血液循環(huán)，減輕心肌細(xì)胞受到的容量負(fù)荷，從而降低血漿中NT-proBNP 和sST2 水平。

然而，本研究存在局限性，如研究的樣本量較少，觀察時(shí)間短，沒(méi)有預(yù)后的跟蹤。后續(xù)研究將增加樣本量、延長(zhǎng)干預(yù)的時(shí)間和跟進(jìn)患者的預(yù)后等，以完善本研究。

綜上所述，中藥強(qiáng)心方顆粒劑輔助介入治療老年冠心病心力衰竭患者后，可有效降低患者血漿中sST2和NT-proBNP 的水平，有利于促進(jìn)患者心功能恢復(fù)，可為治療心力衰竭提供參考方法。