系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)在老年子宮內(nèi)膜癌患者中的預(yù)后價(jià)值分析

黃紅麗，陳珉，朱霞玲，宋蓉蓉

宣城市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽宣城 242000

子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一、位列全球婦科腫瘤相關(guān)死因的第4 位。2018年，全球子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例超過(guò)380 000 例，其中死亡病例接近90 000 例［1］。子宮內(nèi)膜癌的高危因素包括肥胖、高血壓、糖尿病、不孕、不育、絕經(jīng)延遲等［2-4］。隨著人口老齡化以及人們生活飲食習(xí)慣的改變，我國(guó)的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)［5］。盡管子宮內(nèi)膜癌患者總體預(yù)后偏好，但部分患者即使在接受規(guī)范的綜合治療后仍可發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或死亡［6-9］，尤其是老年子宮內(nèi)膜癌患者［10］。如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)老年子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后是一個(gè)亟待解決的難題。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（Systemic immune-inflammation index，SII）是一種基于外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與血小板計(jì)數(shù)的炎癥指標(biāo)，近來(lái)已被證明與包括子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)［11-15］。另外，既往研究也表明該指標(biāo)在老年消化道腫瘤患者中具有較高的臨床價(jià)值［16］。然而，SII 對(duì)于老年子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后判斷能力尚不明晰。本研究旨在探討該指標(biāo)在老年子宮內(nèi)膜癌患者中的預(yù)后價(jià)值，并通過(guò)建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型以提高臨床生存預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1．1 一般資料本研究屬于回顧性病例對(duì)照研究。選取2017年1月—2019年12月期間在宣城市人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的66 例老年子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞60 歲。（2）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌并接受規(guī)范的手術(shù)治療。（3）患者及家屬知情同意。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受放療或化療者。（2）存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（3）合并其他臟器的惡性腫瘤。（3）合并免疫系統(tǒng)疾病或術(shù)前3 個(gè)月內(nèi)有服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑史。（4）合并血液系統(tǒng)疾病或現(xiàn)癥感染者。（5）臨床病理資料或隨訪數(shù)據(jù)不全者。具備以上任意1 項(xiàng)的病例即排除于本研究。

全組患者年齡61～77 歲，平均年齡（68.1 ±4.7）歲。根據(jù)手術(shù)病理分期，Ⅰ期42 例、Ⅱ期13 例、Ⅲ期11例。總共21 例患者接受術(shù)后輔助治療，其中17 例接受輔助化療、3 例接受輔助放療、1 例接受輔助放化療。

1．2 治療方法采用開(kāi)腹或腹腔鏡手術(shù)。手術(shù)方式遵循國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）發(fā)布的《子宮內(nèi)膜癌診治指南》［17-18］?；拘g(shù)式為全子宮或改良根治性子宮切除、雙附件切除、盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)后根據(jù)患者的一般情況以及是否合并高危因素（G3、深肌層浸潤(rùn)、脈管瘤栓、漿液性或透明細(xì)胞等不良病理類型）推薦其接受輔助治療，包括化療和放療等。

1．3 隨訪方案所有患者通過(guò)電話及門診隨訪。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括CA12-5）、影像學(xué)檢查（包括盆腔CT/MR）。末次隨訪時(shí)間為2022年3月31日。

1．4 觀察指標(biāo)與方法收集所有患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)病理分期、術(shù)后輔助治療以及術(shù)前血液指標(biāo)等臨床病理資料。研究的首要終點(diǎn)為總體生存，總體生存時(shí)間定義為手術(shù)時(shí)間至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。根據(jù)患者術(shù)前1 周內(nèi)的血常規(guī)指標(biāo)計(jì)算SII，計(jì)算公式為：（血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞絕對(duì)值）/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值［19］。根據(jù)X-Tile軟件（3.6.1 版本），將“指標(biāo)”（Marker）設(shè)置為SII，“刪失”（Censor）設(shè)置為總體生存，“生存時(shí)間”（Survival Time）設(shè)置為總體生存時(shí)間，基于“最小p 值法”分析并取得SII 預(yù)測(cè)術(shù)后總體生存的最佳截點(diǎn)值為644.1，即根據(jù)這一截點(diǎn)值劃分的2 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組的生存差異最大［20］。見(jiàn)圖1。

圖1 分析SII 預(yù)測(cè)術(shù)后總體生存的最佳截點(diǎn)值

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0 軟件與R 軟件（4.1.2 版本）進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間差異的比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)；單因素與多因素分析采用Cox 比例回歸模型；采用“rms”包建立列線圖預(yù)測(cè)模型［21］。該模型預(yù)測(cè)術(shù)后總體生存的準(zhǔn)確性和一致性分別用c 指數(shù)和校正曲線評(píng)估。決策曲線分析是1 種用于評(píng)判和比較不同預(yù)測(cè)模型的可用性及效益的方法［22］。假設(shè)存在一概率閾值Pt，如果陽(yáng)性概率大于此閾值則采取治療，反之則不采取治療。對(duì)于每個(gè)概率閾值Pt，分別計(jì)算預(yù)測(cè)模型在該P(yáng)t 下采取治療后的凈獲益，即：

其中真陽(yáng)性例數(shù)代表模型預(yù)測(cè)發(fā)生死亡且實(shí)際發(fā)生死亡的患者例數(shù)，假陽(yáng)性例數(shù)代表模型預(yù)測(cè)發(fā)生死亡但實(shí)際未發(fā)生死亡的患者例數(shù)，從而繪制該模型的決策曲線。同時(shí)繪制2 條極端曲線，分別代表在不同概率閾值Pt 下全（所有患者均采取治療）或無(wú)（所有患者均不采取治療）的凈獲益。對(duì)于某一個(gè)預(yù)測(cè)模型，決策曲線落在2 條極端曲線右上方的區(qū)域代表該模型存在臨床效益，越往右上方代表該模型的臨床效益越高［23］。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 SII 與各臨床病理因素之間的相關(guān)性分析與低SII 組的患者相比，高SII 組的患者年齡較大［（70.4 ±4.3）歲vs（67.4 ±4.6）歲］、組織學(xué)分級(jí)較差（G2-3：82%vs37%）、手術(shù)病理分期較晚期（Ⅲ： 35%vs10%），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而體質(zhì)量指數(shù)、病理分型、脈管浸潤(rùn)、CA12-5 與術(shù)后輔助治療在2 組患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 低SII 組與高SII 組患者間的臨床病理特征對(duì)比［±s 或例（%）］

表1 低SII 組與高SII 組患者間的臨床病理特征對(duì)比［±s 或例（%）］

臨床病理因素 亞組 SII＜644.1_______________________________________________________________（N＝49）SII≥644.1（N＝17） χ2/t P年齡（歲） 67.4 ±4.6 70.4 ±4.3－2.356 0.022體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2） 23.5 ±2.8 23.2 ±3.4 0.403 0.689病理類型 子宮內(nèi)膜樣腺癌 45 （92） 13 （76）非子宮內(nèi)膜樣腺癌 4 （8） 4 （24） 2.798 0.094組織學(xué)分級(jí)手術(shù)病理分期G1 31 （63） 3 （18）G2 9 （18） 9 （53）G3 9 （18） 5 （29）38 （78） 4 （24）Ⅱ6 （12） 7 （41）Ⅲ5 （10） 6 （35）Ⅰ11.356 0.003 15.919 ＜0.001脈管浸潤(rùn) 否 43 （88） 14 （82）是6 （12） 3 （18） 0.313 0.576 CA12-5 （U/mL）＜35 38 （78） 12 （71）≥35 11 （22） 5 （29） 0.333 0.564術(shù)后輔助治療 否 34 （69） 11 （65）是15 （31） 6 （35） 0.128 0.721

2．2 影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析單因素分析結(jié)果表明，手術(shù)病理分期、SII 與患者術(shù)后的總體生存顯著相關(guān)（P＜0.05），而年齡、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、脈管浸潤(rùn)、CA12-5 與術(shù)后輔助治療不是影響患者預(yù)后的相關(guān)因素（P＞0.05）。見(jiàn)表2。將手術(shù)病理分期、SII 分別賦值如下：Ⅰ期為1，Ⅱ期為2，Ⅲ期為3；SII＜644.1 為1，SII≥644.1 為2。多因素分析結(jié)果表明，手術(shù)病理分期（OR 2.666，95%CI1.165～6.100）與SII（OR 4.476，95%CI1.095～18.298）是術(shù)后總體生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 影響患者術(shù)后總體生存的單因素分析

表3 影響患者術(shù)后總體生存的多因素分析

2．3 列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型建立選取手術(shù)病理分期、SII 為獨(dú)立預(yù)后因素，建立列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型。其中，手術(shù)病理分期Ⅰ期記0 分、Ⅱ期記5 分、Ⅲ期記10 分，SII＜644.1 記0 分，SII≥644.1 記8 分。累加以上得分得到總分，根據(jù)總分即可預(yù)測(cè)患者總體生存情況，見(jiàn)圖2。列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型的c 指數(shù)為0.738（95%CI0.592～0.884）。校正曲線分析表明，列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)3年總體生存方面具有良好的一致性。見(jiàn)圖3。

圖2 結(jié)合手術(shù)病理分期與SII 預(yù)測(cè)術(shù)后總體生存的列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型

圖3 列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)總體生存的校正曲線

2．4 列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型與手術(shù)病理分期的預(yù)后價(jià)值比較手術(shù)病理分期的c 指數(shù)為0.682 （95%CI0.526～0.838），顯著低于列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型（P＜0.05）。決策曲線分析表明，列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型的臨床實(shí)用性明顯優(yōu)于手術(shù)病理分期。見(jiàn)圖4。

圖4 列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型與手術(shù)病理分期的決策曲線

3 討論

子宮內(nèi)膜癌好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，常表現(xiàn)為絕經(jīng)后異常陰道出血，是婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者，常用的預(yù)后因素包括年齡、手術(shù)病理分期、組織學(xué)分級(jí)、脈管浸潤(rùn)等［24-25］。然而，由于這些因素在老年子宮內(nèi)膜癌患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值并不理想［26-27］，并且大多需要在術(shù)中與術(shù)后進(jìn)行評(píng)估，因此如何在術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估老年子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后逐漸成為了一個(gè)熱點(diǎn)話題。

大量研究證據(jù)顯示，機(jī)體的免疫炎癥狀態(tài)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后之間密切相關(guān)［28-30］。腫瘤相關(guān)的全身慢性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致外周血細(xì)胞的改變，包括中性粒細(xì)胞水平升高、血小板水平升高以及淋巴細(xì)胞水平的相對(duì)降低［31］。SII 作為以上3 個(gè)血液指標(biāo)的組合，已經(jīng)在既往研究中被證實(shí)是肺癌、胃癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種惡性腫瘤的1 個(gè)重要的預(yù)后因素［11-15］。另外，該指標(biāo)在老年消化道腫瘤患者中具有較高的臨床價(jià)值［16］。本研究分析了66 例老年子宮內(nèi)膜癌患者的臨床病理資料，并首次發(fā)現(xiàn)：術(shù)前高SII 的老年子宮內(nèi)膜癌患者具有更加不利的臨床病理特征，同時(shí)術(shù)后總體生存顯著更差，表明該指標(biāo)在老年患者中具有強(qiáng)大的預(yù)測(cè)能力，并且優(yōu)于傳統(tǒng)的組織學(xué)分級(jí)、脈管浸潤(rùn)等預(yù)后因素。Ogiya 等［32］的研究顯示，淋巴細(xì)胞通過(guò)分泌干擾素γ、腫瘤壞死因子α 等細(xì)胞因子來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)與擴(kuò)散，因此淋巴細(xì)胞水平降低反映了淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除功能減弱［33］。Yokoi 等［34］的研究顯示，腫瘤細(xì)胞分泌的粒細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌患者的外周血白細(xì)胞增多，并刺激腫瘤微環(huán)境中白細(xì)胞介素-6 的生成，誘導(dǎo)血小板增多。由于中性粒細(xì)胞和血小板都可以通過(guò)生成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、白細(xì)胞介素-6 和白細(xì)胞介素-8 來(lái)誘導(dǎo)腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)，進(jìn)而進(jìn)了腫瘤的擴(kuò)散，因此中性粒細(xì)胞增多和血小板增多的患者其腫瘤通常更具有侵襲性［35-38］。因此，SII 可能通過(guò)以上機(jī)制來(lái)預(yù)測(cè)老年子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后。

列線圖是近年來(lái)興起的一種用于評(píng)估癌癥患者預(yù)后的輔助工具［6-9］。它通過(guò)聯(lián)合多項(xiàng)預(yù)測(cè)因素量化評(píng)估每位患者的發(fā)病、死亡或疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用簡(jiǎn)單、直觀，使用方便、快速，為臨床決策提供了重要的支持。本研究結(jié)合術(shù)前SII 與手術(shù)病理分期建議了1 個(gè)列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型，c 指數(shù)與校正曲線分析表明其具有較好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性與一致性，而決策曲線分析表明列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型的臨床效益優(yōu)于單獨(dú)的手術(shù)病理分期。因此，該模型有望作為未來(lái)老年子宮內(nèi)膜癌患者的個(gè)體化治療策略制定的重要依據(jù)。

本研究存在一些不足。第一，本研究作為1 項(xiàng)回顧性研究，難免選擇偏倚。第二，本研究是1 項(xiàng)單中心研究，缺少驗(yàn)證集，同時(shí)樣本量較小，研究結(jié)果的可靠性與普適性還需要在大規(guī)模的前瞻性研究中進(jìn)一步證實(shí)。第三，SII 的測(cè)定同時(shí)受到檢測(cè)時(shí)間、合并癥情況、近期使用藥物等多種因素的影響，難以在某一時(shí)段內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定，因此在未來(lái)的研究中還需要對(duì)上述因素進(jìn)行嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化。

綜上所述，SII 是老年子宮內(nèi)膜癌患者的一個(gè)重要預(yù)后因素：術(shù)前SII 患者的臨床病理特征較差，并且預(yù)后不良。在未來(lái)，有必要進(jìn)一步深入探究SII 影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的具體機(jī)制。