氫溴酸山莨菪堿在膿毒癥/膿毒性休克治療中的研究進展

張碧花，羅 麗，張曉東，項 濤*

0 引言

膿毒癥是感染引起的宿主反應失調，導致危及生命的器官功能損害的綜合征，病死率高。膿毒性休克是膿毒癥合并嚴重的循環(huán)、細胞和代謝紊亂[1]。2017年全球約4 890萬膿毒癥病例，其中1 100萬人死亡，約占全球死亡總數(shù)的19.7%[2]。膿毒癥的發(fā)病機制十分復雜，主要包括炎癥級聯(lián)反應失調、免疫應答紊亂、細胞炎癥因子風暴、線粒體損傷、活性氧產生、糖萼降解脫落、內皮功能障礙導致的毛細血管滲漏、微循環(huán)障礙。其中微循環(huán)障礙是膿毒癥和膿毒性休克的重要病理生理改變[3-4]。目前，膿毒癥/膿毒性休克的治療手段主要包括抗感染、液體復蘇、器官功能支持、免疫調節(jié)等。膿毒性休克即使早期經過上述治療之后，大循環(huán)已復蘇的狀態(tài)下，仍然可能存在微循環(huán)障礙，進而影響局部組織細胞的氧供，導致器官功能障礙，因此，改善微循環(huán)成為治療膿毒性休克的關鍵。目前用于改善微循環(huán)及器官功能障礙的藥物包括維生素C、硫胺素、糖皮質激素等[5]，但沒有特定的藥物和方法能有效改善微循環(huán)障礙或器官功能障礙。越來越多的證據表明，氫溴酸山莨菪堿(Anisodamine hydrobromide)能夠通過調節(jié)機體免疫反應，抑制炎癥因子風暴，保護內皮細胞，并對重要臟器細胞膜具有保護作用，從而起到改善微循環(huán)的作用，可能成為早期阻斷與預防膿毒癥及膿毒性休克的新的藥物選擇[6-9]。本文主要對氫溴酸山莨菪堿在膿毒癥/膿毒性休克治療中的機制和臨床應用前景進行綜述。

1 膿毒癥/膿毒性休克治療新理念

膿毒癥是宿主對感染的一種免疫失調反應，其特征是全身炎癥反應及其引起的多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)?；緳C制是炎癥因子激活了機體的免疫系統(tǒng)，引起全身炎癥反應綜合征(System inflammatory response syndrome,SIRS)，失控的SIRS又加重了膿毒癥并引起MODS[1]。當機體發(fā)生膿毒癥時，機體會對細菌或病毒產生促炎反應和抑炎反應，在前期促炎反應占據優(yōu)勢，產生大量炎性因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)，機體的免疫處于過度激活狀態(tài)，隨后機體激活抑炎反應，處于免疫抑制狀態(tài)[4]。在這個過程中，免疫過度反應狀態(tài)導致炎癥因子風暴[4]，使得膿毒癥患者病死率顯著增高。因此，及時發(fā)現(xiàn)炎癥因子風暴并適時、適量地調控炎癥反應，對預防和阻斷膿毒癥的發(fā)生發(fā)展有重要意義，是預防膿毒癥的核心。因此，2020年中國急診專家共識提出“早期預防與阻斷”膿毒癥的新理念[10]。

膿毒性休克時，患者的外周循環(huán)與微循環(huán)處于失耦聯(lián)狀態(tài)，即使血流動力學指標得到糾正，但微循環(huán)灌注卻并未得到相應改善，使得組織、器官缺氧和受損仍然持續(xù)存在[11-12]。膿毒性休克存在持久、嚴重、未及時糾正的微循環(huán)障礙，在死亡患者中更為顯著[3]。既往研究表明，膿毒性休克患者微循環(huán)障礙的嚴重程度及其持續(xù)時間與器官功能障礙和死亡率的增加有關，其結果顯示，微循環(huán)灌注程度較高，四分位存活率為70%和75%，微循環(huán)灌注程度低的四分位存活率為44%和3%[13-14]。此外，膿毒性休克時，持續(xù)的微循環(huán)障礙會加重氧攝取異常，其可能是MODS的觸發(fā)因素[15]。因此，早期發(fā)現(xiàn)并及時改善微循環(huán)障礙，有助于改善器官功能障礙及降低死亡率。

2 氫溴酸山莨菪堿應用于膿毒癥/膿毒性休克的相關機制

氫溴酸山莨菪堿是從茄科植物唐古特山莨菪根中提取的一種天然生物堿[6]。我國于1965年率先將氫溴酸山莨菪堿應用于感染性休克，但其產量問題限制了其臨床應用。直到2016年重新開始大量生產，臨床應用才逐步增多。與人工合成的傳統(tǒng)老藥消旋山莨菪堿(兩對對映體并存的外消旋體)相比，氫溴酸山莨菪堿是天然植物提取的左外旋體。鈕心懿等[16]動物實驗證實，左旋體藥效活性是右旋體的100～1 000倍，M膽堿受體結合氫溴酸山莨菪堿是消旋山莨菪堿的2倍，而抑制腺體分泌和擴瞳等副作用發(fā)生率僅為其1/3。與消旋山莨菪堿相比，氫溴酸山莨菪堿也可通過抗炎、穩(wěn)定細胞質膜、抗膽堿能受體、抗脂質過氧化、拮抗凝血與促纖溶等機制[6]治療膿毒癥、膿毒性休克，但目前尚無證據表明兩者以相同的機制發(fā)揮作用。

2.1 器官保護 MODS是膿毒癥最嚴重的形式，可導致以嚴重免疫功能障礙和分解代謝為特征的慢性危重病狀態(tài)[17]。目前，研究表明，膿毒癥中的器官功能障礙不僅僅是組織氧輸送減少的結果，而是對炎癥的多種反應，包括內皮和微血管功能障礙、免疫和自主神經失調以及細胞代謝適應性改變[18]。

有研究表明，炎癥反應、腎細胞凋亡、線粒體功能障礙及凝血級聯(lián)激活是導致膿毒癥急性腎衰竭的主要發(fā)病機制[19]。氫溴酸山莨菪堿可能通過對抗內毒素誘導的炎癥因子、線粒體功能障礙和氧化應激來保護內毒素導致的急性腎衰竭[7]。Zeng等[9]的動物研究中發(fā)現(xiàn)氫溴酸山莨菪堿能顯著降低腎組織內TNF-α、IL-1β及丙二醇濃度，增加超氧化物歧化酶水平，進而減輕炎癥反應和氧化應激。此研究為氫溴酸山莨菪堿對膿毒癥導致的急性腎功能衰竭有保護作用提供了證據。

膿毒癥時肺組織對脂多糖的適應性改變導致急性肺損傷[20]。山莨菪堿能抑制肺泡毛細血管內皮細胞及上皮細胞表達誘導型一氧化氮合酶，因此一氧化氮生成減少。這一改變加強及保護內皮屏障功能，改善肺水腫和肺泡氧合，最終改善膿毒癥肺損傷預后[21-22]。Zeng等[9]研究發(fā)現(xiàn)，氫溴酸山莨菪堿還通過Gasdermin D(GSDMD)通路抑制細胞焦亡和細胞凋亡，減輕內毒素所致的炎癥細胞浸潤、肺泡損傷和水腫，從而減輕急性肺損傷。該研究為氫溴酸山莨菪堿應用于膿毒癥的肺損傷治療提供了證據。

目前膿毒癥心肌病的病理機制主要是內毒素引起的心肌細胞氧化還原失調及后續(xù)功能紊亂[20]。研究表明，膿毒癥時心肌細胞活性氧和活性氮大量生成，導致心肌細胞過度氧化及心肌細胞線粒體損傷[23-24]。Celes等[25]在膿毒癥小鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn)氧化應激會破壞心肌細胞膜、損傷肌層，進而影響心肌收縮功能。山莨菪堿通過增強心肌細胞超氧化物歧化酶活性增加清除氧自由基能力，進而減輕心肌微結構損傷[26]。山莨菪堿還可通過阻斷鈉通道及L-鈣通道達到抗心律失常的效果[27]。氫溴酸山莨菪堿可能通過抑制炎癥因子及增加超氧化物歧化酶來對抗內毒素所致的氧化應激及線粒體損傷[6-9]，與山莨菪堿作用類似。因此，氫溴酸山莨菪堿可能具備保護膿毒癥心肌損傷的能力，但需要進一步的研究來證實。

2.2 微循環(huán)障礙 微循環(huán)障礙是膿毒性休克的重要病理生理基礎，與休克患者的死亡率密切相關[28-30]。膿毒性休克時，外周血管阻力降低以及容量血管舒張，致使有效循環(huán)血量不足，組織器官灌注低，繼而發(fā)展為微循環(huán)功能障礙[31]，從而導致組織缺氧以及細胞功能損害。氫溴酸山莨菪堿可能從以下幾個方面改善微循環(huán)：①穩(wěn)定細胞質膜；②拮抗膽堿能受體；③抗凝血與促纖溶；④保護血管內皮通透性屏障[6]。

2.2.1 穩(wěn)定細胞質膜 膿毒性休克時線粒體功能受損，ATP生成障礙，加之兒茶酚胺釋放增加，大量Ca2+內流激活磷脂酶A2[32]，繼而導致細胞質膜穩(wěn)定性受損，最終加重微循環(huán)障礙。因此，細胞質膜的穩(wěn)定性在膿毒性休克中維持微循環(huán)功能起著關鍵作用。氫溴酸山莨菪堿可能通過改善線粒體功能及抑制Ca2+泵活性來穩(wěn)定細胞質膜；另一方面，其可能直接嵌入細胞質膜疏水區(qū)來穩(wěn)定細胞質膜[6，33]。

2.2.2 拮抗膽堿能受體 有研究表明，機體通過神經-內分泌系統(tǒng)及膽堿能抗炎通路調控膿毒癥的炎癥反應，其中膽堿能抗炎通路中的α7尼古丁受體在控制中樞和外周炎癥中起關鍵作用[34-36]。機體通過激活α7尼古丁受體，濃度依賴性地抑制LPS導致的TNF-α、IL-6和IL-1β等釋放，進而對系統(tǒng)性炎癥和局部炎癥進行負向調控[34]。膿毒癥可誘導延髓內臟帶區(qū)域膽堿能和兒茶酚胺能神經元凋亡及功能衰減，導致膽堿能抗炎通路調控功能被抑制，進而誘發(fā)炎癥因子風暴[34，37-38]。炎癥因子風暴引起細胞損傷、血管內皮鈣黏蛋白等誘導及加重微循環(huán)障礙。氫溴酸山莨菪堿是M受體拮抗劑，可能通過阻斷M受體使更多的α7尼古丁受體被激活，從而激活膽堿抗炎通路，進而對炎癥反應進行反向調節(jié)[34，39]。

2.2.3 抗凝血與促纖溶 膿毒癥時，機體纖溶與凝血系統(tǒng)失衡，處在高凝的異常狀態(tài)即凝血功能障礙，導致大量微血管內血栓形成，組織缺氧，器官微循環(huán)紊亂，進一步加重器官功能障礙[40-41]。凝血功能障礙是膿毒癥重要的發(fā)病機制之一，與炎癥反應之間互相影響，是膿毒癥發(fā)生發(fā)展及預后的關鍵環(huán)節(jié)[42]。膿毒癥時微血管內皮損傷是導致凝血功能障礙的主要機制[43]，微血管內血栓及微血管內皮損傷影響微循環(huán)[44]，進而加重微循環(huán)障礙。1982年，氫溴酸山莨菪堿被證實可能通過抑制粒細胞與血小板的聚集、血栓素合成，進而抑制血栓形成[45]。此外，氫溴酸山莨菪堿的抗凝血及促纖溶作用可能與抑制血管內皮細胞的活化和維持血管內皮糖萼等有關[6-8]。

2.2.4 保護血管內皮通透性屏障 膿毒癥及膿毒性休克時，血管內皮細胞鈣黏蛋白降解，黏附連接與細胞肌動蛋白骨架間的相互作用下降，血管內皮細胞屏障功能障礙[6，46-47]。氫溴酸山莨菪堿可以抑制血管內皮鈣黏蛋白降解，進而維持血管內皮屏障的完整性[8]，最終改善膿毒癥時微循環(huán)障礙。膿毒癥時，血管內皮糖萼被降解導致血管內皮屏障被破壞，通透性增加，從而導致炎癥細胞進入血管內[48]。氫溴酸山莨菪堿通過保護糖萼，進而抑制血液中白細胞和血小板等與內皮的黏附，對抗內毒素導致的血管內皮通透性的增加以及一氧化氮的生成，起著保護血管內皮屏障的作用，從而改善微循環(huán)障礙[8，49]。

3 氫溴酸山莨菪堿的應用時機

氫溴酸山莨菪堿目前主要應用于膿毒性休克的治療。已有研究表明，膿毒性休克患者使用氫溴酸山莨菪堿后，末梢循環(huán)改善，乳酸、心率、血壓等恢復正常，意識轉清，能正確回答問題和完成指令性動作[50]。前期氫溴酸山莨菪堿的產量問題限制其在臨床上的應用，但其人工合成替代品消旋山莨菪堿在臨床使用較多，為氫溴酸山莨菪堿的使用提供了重要依據和參考。房閣等[51]將198例膿毒性休克患者分為3組(多巴胺組、山莨菪堿組及聯(lián)合組)，結果表明，聯(lián)合組能夠更好地維持患者的血流動力學狀態(tài)，治療效果更佳。王日興等[52]研究了不同劑量山莨菪堿對膿毒性休克血管外肺水腫的影響及安全性，結果顯示，常規(guī)劑量山莨菪堿能夠降低膿毒性休克血管外肺水腫，改善預后。林瑞云等[22]探討肝素聯(lián)合山莨菪堿治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的療效及機制，結果顯示，小劑量肝素聯(lián)合山莨菪堿可改善患者預后，機制可能逆轉患者的過度炎癥、纖溶系統(tǒng)異常及改善微循環(huán)。郭玥馨[53]根據臨床治療方案不同，將感染性休克早產兒分為對照組及研究組，對照組使用酚妥拉明治療，研究組使用酚妥拉明聯(lián)合山莨菪堿治療，結果顯示，研究組的早產兒血流動力學及腎功能改善，治療效果顯著。氫溴酸山莨菪堿為山莨菪堿的左旋體，其效應為消旋體的1 000倍，因此，臨床上治療膿毒性休克的作用可能更強效。

綜上所述，氫溴酸山莨菪堿在改善微循環(huán)、抑制炎癥因子、保護膿毒癥所致的器官功能障礙等方面效果較明顯，為治療急重癥膿毒癥/膿毒性休克提供了新思路，但仍缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據及動物研究。因此，希望后續(xù)能有更多的大規(guī)模、多中心的高質量臨床研究，為膿毒癥/膿毒性休克的患者提供更為有效及預后更好的治療方案。