顱內(nèi)感染患者使用多黏菌素B致皮膚色素沉著藥品不良反應(yīng)分析

劉 琛，白向榮，王之舟，褚燕琦，閆素英

0 引言

多黏菌素B是1947年從多粘類芽孢桿菌中分離出來的一種多肽類抗生素，臨床主要用于治療革蘭陰性菌引起的感染，但由于嚴(yán)重的神經(jīng)毒性和腎毒性，其臨床應(yīng)用一直受到限制[1]。近年來，多重耐藥革蘭陰性菌引起的嚴(yán)重感染越來越多[2]，多黏菌素B由于其極低的耐藥性和良好的抗菌作用[3]，臨床使用越來越多。多黏菌素B也是《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國(guó)專家共識(shí)(2021版)》[4]中推薦的治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的主要藥物。我院近3年使用多黏菌素B的患者中，共有5例患者發(fā)生皮膚色素沉著。本研究通過匯總分析5例顱內(nèi)感染患者使用多黏菌素B致皮膚色素沉著案例的特點(diǎn)，探索不良反應(yīng)發(fā)生的共同規(guī)律。

1 資料與方法

檢索我院2019年1月1日至2021年12月31日住院使用多黏菌素B的顱內(nèi)感染患者發(fā)生皮膚色素沉著的藥品不良反應(yīng)報(bào)告。收集患者信息，包括性別、年齡、體重、住院天數(shù)、多黏菌素B使用前的細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果、血肌酐水平、多黏菌素B用法用量、療程、合并使用的其他抗感染藥物、皮膚色素沉著發(fā)生時(shí)間等。

2 結(jié)果

共有5例顱內(nèi)感染患者在使用多黏菌素B后發(fā)生皮膚色素沉著。年齡33～75歲，4例男性，1例女性。BMI正常3例，超重2例。住院時(shí)間24～103 d。致病細(xì)菌包括：鮑曼不動(dòng)桿菌3例、肺炎克雷伯菌1例、銅綠假單胞菌1例，均為多重耐藥菌。見表1。

5例患者多黏菌素B均參考藥品說明書，采用常規(guī)劑量，即首劑100 mg，之后50 mg q12h的給藥方式。劑量1.33～1.82 mg/(kg·d)。3例由鮑曼不動(dòng)桿菌引起的顱內(nèi)感染患者，均在靜脈給予多黏菌素B的同時(shí)鞘內(nèi)注射多黏菌素B，用法用量為5 mg，每天1次?；颊叨囵ぞ谺療程7～34 d，累積劑量800～3 500 mg。在使用多黏菌素B的同時(shí)，合并使用的其他抗感染藥有替加環(huán)素、碳青霉烯類、頭孢菌素類+酶抑制劑復(fù)方制劑等。見表2。

5例患者使用多黏菌素B后發(fā)生皮膚色素沉著的時(shí)間在6～10 d。發(fā)生部位以頭頸部為主，3例患者的色素沉著進(jìn)展到全身。用藥前患者的肌酐清除率為52～306 ml/min，1例患者腎功能減退。1例患者出院，4例患者院內(nèi)死亡。見表3。

表1 使用多黏菌素B的患者基本情況和感染致病菌情況

表2 多黏菌素B使用情況及合并用藥情況

表3 多黏菌素B使用后患者皮膚色素沉著發(fā)生情況

3 討論

多黏菌素B在臨床上主要用于多重耐藥革蘭陰性菌引起的肺部感染、顱內(nèi)感染、泌尿系統(tǒng)感染等。在本研究中，多黏菌素B用于多重耐藥的銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌引起的顱內(nèi)感染，有明確的細(xì)菌學(xué)和藥敏依據(jù)。多黏菌素B對(duì)于銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌引起的顱內(nèi)感染MIC均為≤0.5 μg/ml，文獻(xiàn)中多黏菌素敏感的折點(diǎn)多為≤2 μg/ml[5]，提示這些細(xì)菌均對(duì)多黏菌素敏感。多黏菌素B引起皮膚色素沉著的不良反應(yīng)并未在說明書中記載，需要引起臨床醫(yī)務(wù)人員的重視。

從用法用量的角度來看，參考多黏菌素B藥品說明書，本研究中的患者多黏菌素B用法用量為每日100 mg，分2次給藥。文獻(xiàn)中報(bào)告的多黏菌素B的用量較大，一項(xiàng)國(guó)外研究報(bào)告多黏菌素B引起皮膚色素沉著的用法用量為75 mg，q12h和100 mg，qd[6]；另一項(xiàng)國(guó)外研究報(bào)告9例使用多黏菌素B發(fā)生皮膚色素沉著不良反應(yīng)的患者平均用量150 mg/d[7]；國(guó)內(nèi)研究報(bào)告多黏菌素B的用法用量為首劑175 mg/150 mg，之后75 mg，q12h[8]，劑量均高于本研究中的100 mg/d。文獻(xiàn)建議多黏菌素B的常用成人劑量為1.5～2.5 mg/(kg·d)，無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量[9]，部分文獻(xiàn)建議對(duì)肌酐清除率<30 ml/min的患者，劑量減少至≤1.5 mg/(kg·d)[10]。《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國(guó)專家共識(shí)(2021版)》[4]推薦多黏菌素B治療顱內(nèi)感染負(fù)荷劑量為2.0～2.5 mg/kg，維持劑量為1.5 mg/kg，q12h。根據(jù)患者的體重計(jì)算，本研究中患者多黏菌素B的用量均低于推薦劑量。由于多黏菌素B對(duì)血腦屏障的通透性差，對(duì)于炎性血腦屏障可以透過，《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國(guó)專家共識(shí)(2021版)》[4]建議顱內(nèi)感染鮑曼不動(dòng)桿菌的患者鞘內(nèi)注射多黏菌素B，5 mg，每天1次，這與我院的治療相一致。

多黏菌素B引起的皮膚色素沉著多發(fā)生在用藥2周以內(nèi)，也有報(bào)道發(fā)生在用藥1個(gè)月或停藥后。皮膚色素沉著首發(fā)部位多為頭頸部，表現(xiàn)為彌漫性的皮膚顏色加深，部分患者會(huì)進(jìn)展至全身，部分患者在停藥后色素沉著可逐漸減輕[11]。本研究中多黏菌素B引起的皮膚色素沉著均發(fā)生在用藥后2周以內(nèi)，且以頭頸部為主，3例患者皮膚色素沉著逐漸進(jìn)展至全身，1例患者停藥后色素沉著逐漸減輕。整體情況與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

多黏菌素B引起皮膚色素沉著的機(jī)制可能是多黏菌素B誘導(dǎo)組胺的釋放和黑色素的合成[12]，多黏菌素B通過組胺釋放的相關(guān)炎性介質(zhì)而增強(qiáng)黑色素的生成；多黏菌素B與黑色素形成穩(wěn)定的復(fù)合物，減少巨噬細(xì)胞對(duì)黑色素的清除[13]；多黏菌素誘導(dǎo)皮膚炎性過程，促使表皮朗格漢斯細(xì)胞和真皮樹突狀細(xì)胞的增殖，真皮炎性細(xì)胞中IL-6水平升高也會(huì)促進(jìn)黑色素的釋放[6]。由于頭頸部有較多的黑色素細(xì)胞分布，因此頭頸部的色素沉著更為常見[14-15]。

綜上所述，顱內(nèi)感染使用多黏菌素B的患者，可發(fā)生皮膚色素沉著，多發(fā)生在用藥后2周以內(nèi)，以頭頸部為主，需要臨床更多的關(guān)注。