妊娠高血壓孕婦口服米索前列醇聯(lián)合陰道放置單硝酸異山梨酯的分娩情況：一項(xiàng)RCT研究

張秀玲，賈小文，張 嶸，李慧娟，南海瓊，郭利佩

0 引言

妊娠高血壓是產(chǎn)科常見的疾病，是孕產(chǎn)婦圍生期死亡的主要原因[1-2]。雖然硫酸鎂和抗高血壓藥物治療可以降低孕產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率，然而對(duì)于大于37周的高血壓孕婦而言，及時(shí)分娩可有效避免不良妊娠結(jié)局[3]。經(jīng)陰道分娩是實(shí)施引產(chǎn)分娩的首要目標(biāo)。盡管臨床引產(chǎn)方法很多，如前列腺素制劑、Foley導(dǎo)管及縮宮素等，但仍沒有一種理想的有效且安全的引產(chǎn)方法[4]?，F(xiàn)有RCT試驗(yàn)表明，米索前列醇可有效促宮頸成熟，24 h引產(chǎn)成功率達(dá)70%～94.1%，但其劑量和方法仍不一致。米索前列醇易引發(fā)收縮過頻導(dǎo)致胎兒胎盤血供減少，增加胎兒風(fēng)險(xiǎn)，甚至死亡[5-7]。而陰道放置單硝酸異山梨酯可通過增加宮頸局部一氧化氮合成促進(jìn)宮頸成熟，同時(shí)松弛子宮平滑肌，從而避免了米索前列醇引發(fā)子宮收縮過頻而導(dǎo)致的胎兒風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究擬探討口服小劑量米索前列醇聯(lián)合陰道放置單硝酸異山梨酯對(duì)妊娠高血壓疾病孕婦引產(chǎn)分娩情況的影響，旨在探討此引產(chǎn)方法的臨床效果及安全性，從而提供安全有效的引產(chǎn)方法，保障母嬰安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年4月至2021年3月于西電集團(tuán)醫(yī)院婦產(chǎn)科接受引產(chǎn)的妊娠晚期高血壓疾病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》中妊娠期高血壓疾病(包括妊娠期高血壓及子癇前期孕婦)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];②單胎頭位初產(chǎn)婦，具備陰道分娩條件；③妊娠周期在37周以上；④宮頸Bishop評(píng)分<6 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎膜早破、前置胎盤、胎盤植入、胎心異常等妊娠異常者；②頭盆不稱等不具備引產(chǎn)條件者；③嚴(yán)重肝、心、腎、肺等器官功能障礙；④重度子癇前期；⑤合并陰道炎、宮頸炎；⑥對(duì)米索前列醇藥物過敏或存在使用禁忌證。共納入149例妊娠高血壓疾病患者，采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為單藥組(僅口服米索前列醇)和聯(lián)合組(口服米索前列醇聯(lián)合陰道放置單硝酸異山梨酯)。兩組患者年齡、孕周、血壓及宮頸Bishop評(píng)分等一般資料具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理號(hào)：20220422-01)，患者及家屬知情同意并簽字。

1.2 方法 聯(lián)合組采用口服米索前列醇聯(lián)合陰道放置單硝酸異山梨酯40 mg。首先將0.2 mg米索前列醇加入200 ml純凈水中配制成米索混懸液，攪拌均勻，制成1 μg/ml的有效混懸液。米索前列醇服用方式[8](簡稱3+1)：“同一劑量每小時(shí)服藥1次，共3次”為一單元，觀察無有效宮縮，停服1 h；啟動(dòng)下一單元服藥，每劑量較前增加10 ml，服用方法相同，觀察無有效宮縮，停服1 h；啟動(dòng)下一單元服藥，如此循環(huán)，共3次。具體方法為：米索前列醇初始劑量20 ml，1 h后無有效宮縮則繼續(xù)給藥20 ml，持續(xù)給藥3次；若給藥3次后觀察1 h仍無有效宮縮，則間隔1 h后增加10 ml(即30 ml)給藥，每小時(shí)1次，觀察仍無有效宮縮，持續(xù)給藥3次；若給藥3次后觀察1 h仍無有效宮縮，則間隔1 h后增加10 ml(即40 ml)給藥，持續(xù)給藥3次；若給藥3次后仍無有效宮縮則停止給藥，給藥過程中產(chǎn)婦若出現(xiàn)有效宮縮(10 min內(nèi) ≥ 3次，持續(xù)30～60 s)或口服藥物過程中臨產(chǎn)(宮口開大至2 cm或出現(xiàn)胎膜破裂)即停止用藥。單硝酸異山梨酯陰道放置方法：第1次口服米索前列醇時(shí)囑患者截石位，會(huì)陰部及陰道消毒后行陰道內(nèi)診，同時(shí)予單硝酸異山梨酯40 mg置于陰道后穹窿部位，取平臥位靜臥30 min[9]。

單藥組僅口服米索前列醇，米索前列醇服用方式同聯(lián)合組，第1次口服米索前列醇時(shí)囑患者截石位，會(huì)陰部及陰道消毒后予陰道內(nèi)診，內(nèi)診結(jié)束后不放藥仍取平臥位靜臥30 min。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) 收集患者治療12 h后Bishop評(píng)分，對(duì)患者宮頸成熟度進(jìn)行評(píng)價(jià)。Bishop評(píng)分<6提示宮頸不成熟，Bishop評(píng)分≥6分提示宮頸成熟，評(píng)分越高，引產(chǎn)的成功率越高。記錄患者宮縮頻率(子宮收縮過頻定義為每10 min內(nèi)大于6次宮縮)，剖宮產(chǎn)率及分娩時(shí)間。

1.4 剖宮產(chǎn)指征與孕婦及圍生兒不良事件發(fā)生情況 記錄引產(chǎn)失敗、胎兒窘迫、羊膜腔感染等剖宮產(chǎn)指征，并記錄新生兒重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(Intensive care unit,ICU)住院率及產(chǎn)后出血情況。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線特征 本研究共納入149例患者，其中9例患者因用藥前自發(fā)性生產(chǎn)而被排除。最終共納入140例患者，其中單藥組71例，聯(lián)合組69例。單藥組和聯(lián)合組在年齡、體重指數(shù)(Body mass index,BMI)、孕周、血壓及疾病類型等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組孕婦治療前Bishop評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.222,P=0.138)。見表1。

2.2 主要結(jié)局和次要結(jié)局 與單藥組相比，聯(lián)合組宮縮過頻的頻率顯著降低(OR=0.388，95%CI：0.169～0.891，P=0.026)。聯(lián)合組剖宮產(chǎn)例數(shù)顯著少于單藥組(OR=0.391，95%CI：0.175～0.873，P=0.022)。相比單藥組，聯(lián)合組分娩時(shí)間較短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。但兩組治療后12 h Bishop 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.711)。見表2。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 引產(chǎn)失敗及胎兒窘迫是產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)的主要指征。兩組產(chǎn)婦在新生兒ICU住院率和產(chǎn)后出血率方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者的基線資料

表2 兩組患者主要結(jié)局和次要結(jié)局情況比較

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

本研究表明，對(duì)于足月妊娠高血壓疾病孕婦，相比單純口服米索前列醇，口服米索前列醇聯(lián)合陰道放置硝酸異山梨酯可降低宮縮過頻頻率及剖宮產(chǎn)率，并縮短分娩時(shí)間。

米索前列醇可以與宮頸及子宮體表面的前列腺素受體結(jié)合，進(jìn)而使組織內(nèi)的膠原纖維降解，軟化宮頸組織，從而加速宮頸成熟和擴(kuò)大的速度，增加子宮收縮的頻率和幅度，促進(jìn)分娩。雖然目前WHO已批準(zhǔn)米索前列醇(陰道給藥25 μg，時(shí)間間隔大于6 h)用于引產(chǎn)，然而受試者存在嚴(yán)重的新生兒酸血癥，而口服米索前列醇沒有類似的結(jié)果[11-12]。印度一項(xiàng)針對(duì)妊娠高血壓引產(chǎn)的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，每2小時(shí)口服25 μg米索前列醇，比Foley導(dǎo)管插入術(shù)更有效[13]。然而，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，前列腺素制劑以劑量依賴方式升高小鼠血壓[14-16]。對(duì)于妊娠期高血壓孕婦來說，前列腺素制劑的使用可能出現(xiàn)血壓不可控及宮縮過頻等問題，導(dǎo)致胎兒缺氧及剖宮產(chǎn)[17-18]。

硝酸酯類藥物單硝酸異山梨酯，能夠通過產(chǎn)生NO，促進(jìn)宮頸膠原纖維裂解、重新排列組合，促使宮頸成熟[19]。臨床研究表明，對(duì)足月或足月后胎膜早破的孕婦而言，與安慰劑組相比，單硝酸異山梨酯組引產(chǎn)到分娩的時(shí)間更短[9]。本研究表明，在調(diào)整混雜因素后(年齡、BMI、舒張壓、收縮壓及治療前Bishop評(píng)分)，與單獨(dú)口服米索前列醇相比，口服米索前列醇聯(lián)合陰道放置單硝酸異山梨酯可降低患者的宮縮過頻率及剖宮產(chǎn)率。這可能與米索前列醇誘發(fā)的宮縮過頻容易引起繼發(fā)性宮縮乏力、急產(chǎn)有關(guān)。研究表明，孕期婦女服用米索前列醇更易出現(xiàn)胎兒胎糞感染(約占剖宮產(chǎn)例數(shù)的1/3)，這也是導(dǎo)致單用米索前列醇剖宮產(chǎn)率較高的原因[5,20]。同時(shí)，單硝酸異山梨酯可使子宮、宮頸平滑肌松弛，改善子宮動(dòng)脈血流阻力，增加胎兒胎盤血，而不引起子宮收縮，這也是聯(lián)合組宮縮過頻的頻率顯著降低的原因。本研究中，兩組的剖宮產(chǎn)率均高于WHO推薦的15%[21]，這與納入對(duì)象差異有關(guān)(本文只納入妊娠高血壓孕婦)。

本研究評(píng)估了孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局來評(píng)價(jià)引產(chǎn)的安全性，包括新生兒ICU住院率及孕婦產(chǎn)后出血。結(jié)果顯示，兩組新生兒ICU住院率及孕婦產(chǎn)后出血沒有顯著性差異。本文僅研究了妊娠期高血壓疾病足月妊娠的2種不同引產(chǎn)方法的比較，34～36+6周的妊娠高血壓孕婦往往病情較重，宮頸評(píng)分更低，故未納入研究。

綜上所述，針對(duì)妊娠期高血壓疾病孕婦，米索前列醇和單硝酸異山梨酯聯(lián)用能提升宮頸成熟度，減少宮縮過頻的頻率，降低剖宮產(chǎn)率并縮短分娩時(shí)間。