百令膠囊聯(lián)合化療在晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效分析

馬亞麗

（河南省商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科 商丘 476100）

目前，我國(guó)肺癌的發(fā)病率持續(xù)升高，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總數(shù)的75%以上[1]。雖然肺癌根治術(shù)是治療NSCLC最有效的治療手段，但多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)入中晚期，錯(cuò)失手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，需要選擇化療、局部放療、分子靶向藥物等治療[2～3]。目前，用于晚期NSCLC的化療方案較多，但存在較大毒性。百令膠囊主要成分為蟲草制劑，具有補(bǔ)肺腎、益精氣的功效，常用于肺腎兩虛引起的咳嗽、氣喘等治療[4]?，F(xiàn)代藥學(xué)研究報(bào)道，百令膠囊可增強(qiáng)免疫功能，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，還對(duì)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程有一定的干預(yù)作用[5～6]。因此，本研究采用百令膠囊聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者，檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物、E-鈣粘附蛋白（E-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年8月商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科收治的80例晚期NSCLC患者，隨機(jī)分為對(duì)照組（40例）和治療組（40例）。對(duì)照組男28例，女12例；年齡52～76歲，平均年齡（60.39±7.54）歲；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期17例；病理類型：鱗癌18例，腺鱗癌5例，腺癌17例；卡氏評(píng)分68～91分，平均卡氏評(píng)分（81.37±8.95）分。治療組男26例，女14例；年齡50～75歲，平均年齡（62.15±8.36）歲；TNM分期：Ⅲb期24例，Ⅳ期16例；病理類型：鱗癌15例，腺鱗癌6例，腺癌19例；卡氏評(píng)分70～89分，平均卡氏評(píng)分（80.54±6.32）分。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：20190020）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：NSCLC的診斷參考2018版《NCCN非小細(xì)胞肺癌診治指南》[7]，并經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診；年齡45～80歲；預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；首次進(jìn)行治療；TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；符合化療適應(yīng)證；依從性好，積極配合治療；患者或家屬簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性肺癌；合并其他惡性腫瘤；伴有心、肝、腎等重要臟器功能障礙；有既往精神疾病史；生命體征危象，意識(shí)模糊；對(duì)本研究藥物過(guò)敏；研究過(guò)程中參與其他研究。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予化療，第1天靜脈注射紫杉醇注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20057065）135～175 mg/m2，靜脈注射注射用培美曲塞二鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288）500 mg/m2，靜脈注射卡鉑注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020180），劑量按AUC給藥的計(jì)算方法取值為5，第1、8天靜脈注射注射用鹽酸吉西他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040958）1 000 mg/m2，第1～3天靜脈注射注射用順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652）75 mg/m2，同時(shí)給予保肝、護(hù)胃及止吐藥，21 d為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。治療組化療方案及保肝、護(hù)胃、止吐藥物同對(duì)照組，并加用中成藥百令膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036）口服，3粒/次，3次/d，治療時(shí)間與化療時(shí)間保持一致。

1.4 觀察指標(biāo)（1）短期療效。參照《介紹新的實(shí)體瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）》評(píng)價(jià)[8]，客觀緩解率＝（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血清腫瘤標(biāo)志物。治療前后采用cobas e601電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（瑞士Roche公司）及配套試劑，檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和細(xì)胞角蛋白19片段（CY-211）水平。（3）血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平，試劑盒購(gòu)自浙江伊利康生物技術(shù)有限公司。（4）藥物相關(guān)不良反應(yīng)。記錄患者骨髓抑制（血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板減少）、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用軟件SPSS19.0分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組短期療效比較 治療組客觀緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組短期療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P＞0.05）；治療后治 療組CEA、NSE和CY-211低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（ng/ml，±s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（ng/ml，±s）

組別 n 時(shí)間 CEA NSE CY-211治療組40對(duì)照組40治療前治療后治療前治療后8.26±2.69 3.87±1.14 7.85±2.21 5.64±1.37 27.34±3.81 19.65±3.25 28.61±3.45 23.37±4.20 4.86±1.15 2.63±0.84 4.59±1.23 3.49±0.93

2.3 兩組治療前后血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平比較 治療前兩組血清E-cadherin、Vimentin和VEGF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組E-cadherin高于對(duì)照組，Vimentin和VEGF低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平比較（±s）

VEGF（ng/ml）治療組組別 n 時(shí)間 E-cadherin（pg/ml）Vimentin（pg/ml）40對(duì)照組40治療前治療后治療前治療后23.69±5.27 37.45±8.31 24.83±5.84 31.22±6.42 128.16±10.24 83.34±8.53 126.54±9.31 98.27±9.16 236.59±20.33 128.41±10.87 240.75±22.48 165.68±13.59

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組Ⅰ～Ⅱ級(jí)骨髓抑制發(fā)生率為30.00%，低于對(duì)照組的65.00%（P＜0.05）；兩組胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率比較（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

對(duì)于晚期NSCLC患者來(lái)說(shuō)，積極規(guī)范的化療是改善預(yù)后的重要方法，但化療過(guò)程中患者會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的不良反應(yīng)，故合理優(yōu)化化療方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生是腫瘤科醫(yī)師亟待解決的重大問(wèn)題。臨床研究表明，相較于單一西藥治療，中西醫(yī)結(jié)合對(duì)多種晚期惡性腫瘤有明顯的優(yōu)勢(shì)[9]。百令膠囊是冬蟲夏草菌絲體制劑，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，已輔助用于多種腫瘤疾病，本研究采用百令膠囊聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示，治療組客觀緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量小有關(guān)，后續(xù)研究需加大樣本量。治療組Ⅰ～Ⅱ級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。上述結(jié)果表明，在化療基礎(chǔ)上加用百令膠囊有良好的治療效果，還可減少骨髓抑制的發(fā)生，與陳旭報(bào)道結(jié)果相符[10]。

CEA、NSE和CY-211均是臨床常用的血清腫瘤標(biāo)志物，其水平與惡性腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)[11]。沈劍等研究結(jié)果顯示，百令膠囊聯(lián)合化療，可改善肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高臨床療效[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者CEA、NSE和CY-211水平較治療前均降低，且治療組CEA、NSE和CY-211水平低于對(duì)照組，可能是加用百令膠囊的效果，化療在中醫(yī)中屬于熱毒之邪，日久會(huì)耗氣傷津，《本草備藥》《藥性考》等中記載，冬蟲夏草具有補(bǔ)精益氣的功效，百令膠囊作為天然蟲草的代用品也具備上述功效；現(xiàn)代藥理學(xué)分析也指出，百令膠囊中蟲草多糖、氨基酸等成分，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖與轉(zhuǎn)移有抑制作用，可促進(jìn)腫瘤患者的康復(fù)。新生血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移機(jī)制中占據(jù)重要地位，雖然腫瘤血管生成是否影響上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化還不明確，但發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化后腫瘤中更容易生成新生血管，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[13]。E-cadherin和Vimentin參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，其中E-cadherin是上皮細(xì)胞標(biāo)志物，對(duì)于維持細(xì)胞間黏附有重要作用，Vimentin作為細(xì)胞骨架蛋白，是間質(zhì)源于間充質(zhì)的標(biāo)志[14]。而VEGF是具有高度特異性的血管生成因子，低氧環(huán)境下VEGF可與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)新生血管形成、增加血管通透性，其高水平表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[15]。而百令膠囊中主要活性成分冬蟲夏草總多糖，可阻滯VEGF的合成與表達(dá)，直接影響腫瘤組織新生血管生成，最終限制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移能力。治療后治療組E-cadherin高于對(duì)照組，Vimentin和VEGF水平均低于對(duì)照組，表明百令膠囊聯(lián)合化療可提高E-cadherin，降低Vimentin和VEGF水平，這與霍冬梅、趙德安等報(bào)道百令膠囊可改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用相符[16～17]。綜上所述，晚期NSCLC化療方案中加用百令膠囊有良好的治療效果，可減輕骨髓抑制的發(fā)生，可能是通過(guò)改善E-cadherin、Vimentin和VEGF水平而發(fā)揮作用。