百令膠囊聯(lián)合化療在晚期非小細胞肺癌中的療效分析

馬亞麗

（河南省商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科 商丘 476100）

目前，我國肺癌的發(fā)病率持續(xù)升高，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總數(shù)的75%以上[1]。雖然肺癌根治術(shù)是治療NSCLC最有效的治療手段，但多數(shù)患者確診時病情已進入中晚期，錯失手術(shù)治療的最佳時機，需要選擇化療、局部放療、分子靶向藥物等治療[2～3]。目前，用于晚期NSCLC的化療方案較多，但存在較大毒性。百令膠囊主要成分為蟲草制劑，具有補肺腎、益精氣的功效，常用于肺腎兩虛引起的咳嗽、氣喘等治療[4]?，F(xiàn)代藥學(xué)研究報道，百令膠囊可增強免疫功能，保護血管內(nèi)皮細胞功能，還對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程有一定的干預(yù)作用[5～6]。因此，本研究采用百令膠囊聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者，檢測血清腫瘤標志物、E-鈣粘附蛋白（E-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年8月商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科收治的80例晚期NSCLC患者，隨機分為對照組（40例）和治療組（40例）。對照組男28例，女12例；年齡52～76歲，平均年齡（60.39±7.54）歲；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期17例；病理類型：鱗癌18例，腺鱗癌5例，腺癌17例；卡氏評分68～91分，平均卡氏評分（81.37±8.95）分。治療組男26例，女14例；年齡50～75歲，平均年齡（62.15±8.36）歲；TNM分期：Ⅲb期24例，Ⅳ期16例；病理類型：鱗癌15例，腺鱗癌6例，腺癌19例；卡氏評分70～89分，平均卡氏評分（80.54±6.32）分。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（倫理批號：20190020）。

1.2 入組標準（1）納入標準：NSCLC的診斷參考2018版《NCCN非小細胞肺癌診治指南》[7]，并經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診；年齡45～80歲；預(yù)計生存時間超過3個月；首次進行治療；TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；符合化療適應(yīng)證；依從性好，積極配合治療；患者或家屬簽署知情同意書。（2）排除標準：繼發(fā)性肺癌；合并其他惡性腫瘤；伴有心、肝、腎等重要臟器功能障礙；有既往精神疾病史；生命體征危象，意識模糊；對本研究藥物過敏；研究過程中參與其他研究。

1.3 治療方法 對照組給予化療，第1天靜脈注射紫杉醇注射液（國藥準字H20057065）135～175 mg/m2，靜脈注射注射用培美曲塞二鈉（國藥準字H20051288）500 mg/m2，靜脈注射卡鉑注射液（國藥準字H20020180），劑量按AUC給藥的計算方法取值為5，第1、8天靜脈注射注射用鹽酸吉西他濱（國藥準字H20040958）1 000 mg/m2，第1～3天靜脈注射注射用順鉑（國藥準字H20073652）75 mg/m2，同時給予保肝、護胃及止吐藥，21 d為1個周期，治療4個周期。治療組化療方案及保肝、護胃、止吐藥物同對照組，并加用中成藥百令膠囊（國藥準字Z10910036）口服，3粒/次，3次/d，治療時間與化療時間保持一致。

1.4 觀察指標（1）短期療效。參照《介紹新的實體瘤治療反應(yīng)評價標準（RECIST）》評價[8]，客觀緩解率＝（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血清腫瘤標志物。治療前后采用cobas e601電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀（瑞士Roche公司）及配套試劑，檢測血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和細胞角蛋白19片段（CY-211）水平。（3）血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平，試劑盒購自浙江伊利康生物技術(shù)有限公司。（4）藥物相關(guān)不良反應(yīng)。記錄患者骨髓抑制（血紅蛋白、白細胞、血小板減少）、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用軟件SPSS19.0分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗，α=0.05為檢驗標準。

2 結(jié)果

2.1 兩組短期療效比較 治療組客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組短期療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 治療前兩組血清腫瘤標志物水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意 義（P＞0.05）；治療后治 療組CEA、NSE和CY-211低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（ng/ml，±s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（ng/ml，±s）

組別 n 時間 CEA NSE CY-211治療組40對照組40治療前治療后治療前治療后8.26±2.69 3.87±1.14 7.85±2.21 5.64±1.37 27.34±3.81 19.65±3.25 28.61±3.45 23.37±4.20 4.86±1.15 2.63±0.84 4.59±1.23 3.49±0.93

2.3 兩組治療前后血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平比較 治療前兩組血清E-cadherin、Vimentin和VEGF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組E-cadherin高于對照組，Vimentin和VEGF低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清E-cadherin、Vimentin和VEGF水平比較（±s）

VEGF（ng/ml）治療組組別 n 時間 E-cadherin（pg/ml）Vimentin（pg/ml）40對照組40治療前治療后治療前治療后23.69±5.27 37.45±8.31 24.83±5.84 31.22±6.42 128.16±10.24 83.34±8.53 126.54±9.31 98.27±9.16 236.59±20.33 128.41±10.87 240.75±22.48 165.68±13.59

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制發(fā)生率為30.00%，低于對照組的65.00%（P＜0.05）；兩組胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率比較（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

對于晚期NSCLC患者來說，積極規(guī)范的化療是改善預(yù)后的重要方法，但化療過程中患者會出現(xiàn)強烈的不良反應(yīng)，故合理優(yōu)化化療方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生是腫瘤科醫(yī)師亟待解決的重大問題。臨床研究表明，相較于單一西藥治療，中西醫(yī)結(jié)合對多種晚期惡性腫瘤有明顯的優(yōu)勢[9]。百令膠囊是冬蟲夏草菌絲體制劑，可增強機體免疫力，已輔助用于多種腫瘤疾病，本研究采用百令膠囊聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示，治療組客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量小有關(guān)，后續(xù)研究需加大樣本量。治療組Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對照組。上述結(jié)果表明，在化療基礎(chǔ)上加用百令膠囊有良好的治療效果，還可減少骨髓抑制的發(fā)生，與陳旭報道結(jié)果相符[10]。

CEA、NSE和CY-211均是臨床常用的血清腫瘤標志物，其水平與惡性腫瘤的進展密切相關(guān)[11]。沈劍等研究結(jié)果顯示，百令膠囊聯(lián)合化療，可改善肺癌患者血清腫瘤標志物水平，提高臨床療效[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者CEA、NSE和CY-211水平較治療前均降低，且治療組CEA、NSE和CY-211水平低于對照組，可能是加用百令膠囊的效果，化療在中醫(yī)中屬于熱毒之邪，日久會耗氣傷津，《本草備藥》《藥性考》等中記載，冬蟲夏草具有補精益氣的功效，百令膠囊作為天然蟲草的代用品也具備上述功效；現(xiàn)代藥理學(xué)分析也指出，百令膠囊中蟲草多糖、氨基酸等成分，對腫瘤細胞的生長、增殖與轉(zhuǎn)移有抑制作用，可促進腫瘤患者的康復(fù)。新生血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤細胞侵襲與轉(zhuǎn)移機制中占據(jù)重要地位，雖然腫瘤血管生成是否影響上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化還不明確，但發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化后腫瘤中更容易生成新生血管，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移[13]。E-cadherin和Vimentin參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，其中E-cadherin是上皮細胞標志物，對于維持細胞間黏附有重要作用，Vimentin作為細胞骨架蛋白，是間質(zhì)源于間充質(zhì)的標志[14]。而VEGF是具有高度特異性的血管生成因子，低氧環(huán)境下VEGF可與內(nèi)皮細胞膜上的受體結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖，從而促進新生血管形成、增加血管通透性，其高水平表達可促進腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移[15]。而百令膠囊中主要活性成分冬蟲夏草總多糖，可阻滯VEGF的合成與表達，直接影響腫瘤組織新生血管生成，最終限制腫瘤細胞浸潤與轉(zhuǎn)移能力。治療后治療組E-cadherin高于對照組，Vimentin和VEGF水平均低于對照組，表明百令膠囊聯(lián)合化療可提高E-cadherin，降低Vimentin和VEGF水平，這與霍冬梅、趙德安等報道百令膠囊可改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用相符[16～17]。綜上所述，晚期NSCLC化療方案中加用百令膠囊有良好的治療效果，可減輕骨髓抑制的發(fā)生，可能是通過改善E-cadherin、Vimentin和VEGF水平而發(fā)揮作用。