沙庫巴曲纈沙坦在腹膜透析合并慢性心功能不全患者中的應用

董昊喆，程鏗，單迎光，李一鳴，孫國舉

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

心力衰竭(heart failure，HF)是終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者的常見并發(fā)癥，是ESRD患者病死的獨立影響因素[1]。據(jù)報道，接受維持腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者的HF發(fā)生率為47.3%，而透析患者死亡的主要原因是心力衰竭[2]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RAASi)可改善心室重塑，減少心血管不良事件，改善HF患者預后。然而，對于透析患者，RAASi的使用效果不明顯[3]。沙庫巴曲纈沙坦(sacubatrava valsartan，SV)為血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，可以抑制腦啡肽酶增強利鈉肽系統(tǒng)[4]。有研究證實SV可降低射血分數(shù)減低型心力衰竭患者的住院率和病死率，改善患者的生活質(zhì)量和血清學指標，且具有較高的安全性[5]。有研究也證實SV可降低慢性腎病患者血壓和心臟生物學標志物水平，延緩腎小球濾過率(glomeruar filtration rate，eGFR)下降，保護腎功能，且未見明顯不良反應[6]。然而對于ESRD患者，SV應用的臨床證據(jù)有限，在PD患者中相關(guān)研究更為罕見。本研究旨在評估SV在PD合并慢性心功能不全患者中的臨床療效與安全性，為其臨床應用提供更多相關(guān)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象本實驗為回顧性自身對照研究，選取2019年10月至2020年10月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院接受規(guī)律治療的腹膜透析合并慢性心功能不全的38例患者，入院后給予患者沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20170364)，起始劑量為50或100 mg，每日2次。

1.2 選取標準(1)納入標準：①規(guī)律腹膜透析3個月以上，尿素清除指數(shù)>1.2；②超聲心動圖診斷左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤50%，紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)Ⅱ～Ⅳ級，有典型的心力衰竭癥狀和體征；③年齡18～80歲；④配合治療及隨訪且臨床資料完整。(2)排除標準：①合并嚴重結(jié)構(gòu)性心臟病及冠心病且未接受相關(guān)治療；②透析不規(guī)律、透析通路不暢、透析量不足等導致透析不充分。③反復癥狀性低血壓[收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、舒張壓<60 mmHg]；④合并嚴重肝功能損傷或惡性腫瘤。

1.3 研究方法收集患者SV治療前后的臨床資料，如性別、年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)、心率、收縮壓、舒張壓、心功能分級、尿素清除指數(shù)、合并癥、原發(fā)腎病、透析齡、SV維持劑量、其他用藥情況等。比較患者用藥前后的心率、收縮壓、舒張壓、N-末端腦鈉肽前體(N-temrina pro-barin natriuretic peptide，NT-proBNP)水平、NYHA分級、血鉀、血肌酐、尿素氮、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)等，隨訪時間為10個月，記錄隨訪期間主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)及藥物不良反應，如低血壓(收縮壓<100 mmHg)、高鉀血癥、血管性水腫、干咳等。

2 結(jié)果

2.1 基線資料本研究共納入38例患者，男20例、女16例，年齡(41.87±14.23)歲，透析齡12.00(5.25，27.00)個月，隨訪時間(294.17±14.87)d，體質(zhì)量指數(shù)(22.08±3.06)kg·m-2，合并高血壓37例、糖尿病4例、 缺血性心臟病10例、卒中4例、原發(fā)腎病38例，血紅蛋白94.50(79.00，106.55)g·L-1，總膽固醇(4.00±0.98)mmol·L-1，甘油三酯1.06(0.87，1.30)mmol·L-1，低密度脂蛋白 2.20(1.84，2.73)mol·L-1，高密度脂蛋白1.14(0.92，1.31)mmol·L-1，白蛋白(36.09±4.44)g·L-1，合并用藥β受體阻滯劑23例、α受體阻滯劑13例、鈣通道阻滯劑28例、利尿劑 6例、螺內(nèi)酯4例，24小時尿量 <100 mL 8例、100～400 mL 10例、 ≥400 mL 20例，射血分數(shù)中間型心力衰竭26例、射血分數(shù)減低型心力衰竭12例。

2.2 心率、收縮壓、舒張壓治療后，患者心率、收縮壓、舒張壓均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 SV治療前后心率、收縮壓、舒張壓變化

2.3 心功能及心室重塑相關(guān)指標治療后，患者NYHA分級改善，NT-proBNP水平較治療前降低(P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)，LVEDD、LVMI、LVEDV、LVESV降低(P<0.05)。見表2、圖1。

表2 SV治療前后心功能及心室重塑相關(guān)指標比較

圖1 治療前后平均心率、LVEF、NT-proBNP水平變化

2.4 腎功能指標治療前后，患者血肌酐、尿素氮、血尿酸、eGFR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 SV治療前后腎功能相關(guān)指標比較

2.5 MACE事件及安全性在隨訪過程中，4例患者出現(xiàn)癥狀性低血壓，2例患者出現(xiàn)輕度高血鉀，未發(fā)現(xiàn)其他嚴重不良反應，隨訪期間無患者停止SV治療，2例患者因心力衰竭再入院，無死亡病例。

3 討論

透析患者心功能損傷的危險因素可涉及多個方面，包括難以控制的高血壓、左心室肥厚和纖維化、水鈉潴留導致的前負荷增加、動脈僵硬、神經(jīng)激素激活、貧血以及骨和礦物質(zhì)代謝紊亂等[7]。SV可平衡腎小球內(nèi)壓，減緩eGFR下降，在有效降壓、改善心功能同時，達到減少腎纖維化、改善腎血流動力學、維持腎功能的作用[4,8]。本研究結(jié)果顯示SV可降低PD合并慢性心功能不全患者血壓及心率，提高心功能分級，改善心室重塑，且隨訪過程中，MACE事件及不良反應發(fā)生較少。

心室重塑是HF發(fā)生、發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)，與心血管疾病發(fā)生相關(guān)[9]。研究顯示SV在改善HF患者心室重塑方面優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑[10]。本研究中，大多數(shù)患者接受SV治療前已長期服用RAASi等抗重構(gòu)藥物，但LVEDD、LVESV、LVEDV、LVMI等仍較高，抗重構(gòu)治療仍需進一步加強。在接受SV治療后，LVEF升高，LVMI減小，證明SV在PD患者中發(fā)揮了良好的抗重構(gòu)作用。NT-proBNP能反映心肌壁應力及心臟充盈程度，廣泛應用于評價心力衰竭嚴重程度及預后[11]。透析患者在腎排泄減少、容量負荷加重及透析相關(guān)因素共同作用下，血清NT-proBNP水平升高，對實際心力衰竭程度的參考價值下降[12]。然而，多項研究表明NT-proBNP仍是ESRD全因死亡和心血管死亡的強力預測指標，獨立于透析模式和其他已知的風險[13-14]。此外，日本一項研究顯示NT-proBNP水平可作為透析患者左室肥厚和射血分數(shù)降低的標志，反映心臟形態(tài)和心功能[15]，提示對于透析患者，NT-proBNP仍是一項有用指標。本研究顯示經(jīng)SV治療后患者NT-proBNP水平降低，且與心功能提高及臨床改善一致。

本研究中大多數(shù)PD患者仍有殘余腎功能，因此SV的應用對腎功能的影響值得關(guān)注。SV可同時作用于腎入球和出球小動脈，平衡有效濾過壓，相較于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，降低了低血壓引起的低灌注導致血鉀和血肌酐升高的發(fā)生風險[16]。基礎(chǔ)研究也進一步表明SV可通過提高ANP濃度，抑制TRPC6-NFATc-Rcan1信號轉(zhuǎn)導通路，減少足細胞的損傷，保護腎功能[17]，與相關(guān)研究結(jié)果[16,18]一致。本研究中，SV并未損傷殘余腎功能，治療前后患者血肌酐、尿素氮、血尿酸、eGFR變化無統(tǒng)計學差異。

ESRD患者腎功能不全，面臨藥物代謝能力下降、血藥濃度升高、半衰期延長等問題。SV進入體內(nèi)后分解為沙庫巴曲及纈沙坦，經(jīng)過酯酶代謝為活性產(chǎn)物LBQ657后發(fā)揮作用[19]。Ayalasomayajula等[19]研究顯示，重度腎功能不全患者每日服用 400 mg SV后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度增加約60%，半衰期延長2.2倍，AUC升高2.70倍。該研究過程中無受試者因嚴重不良反應停藥。本研究結(jié)果顯示，隨訪期間最常見不良事件為低血壓(4例)，此外2例患者出現(xiàn)輕度高血鉀，2例因心力衰竭再入院。這說明SV安全性良好，與相關(guān)研究結(jié)果[6,20]一致。遺憾的是，本研究并未監(jiān)測患者血藥濃度及相關(guān)代謝指標。

綜上所述，SV在合并PD的慢性心功能不全患者的治療中有效且安全。本研究存在以下局限性：(1)本研究為單中心、回顧性、非隨機對照研究，存在系統(tǒng)誤差及選擇性偏倚；(2)納入樣本量較少。因此，未來需要進行大型多中心對照研究，來進一步證實其療效及安全性。