黃芪多糖對術(shù)后放化療子宮頸癌患者免疫功能的影響*

夏楊 吳海根 許娟秀

子宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，隨著子宮頸癌篩查技術(shù)的不斷完善，子宮頸癌也逐漸呈現(xiàn)早期化趨勢。手術(shù)為其主要治療手段，而對于術(shù)后具有高危因素者，需行放化療，以避免腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，從而增強疾病治愈率。但放化療在殺死腫瘤細胞的同時破壞機體免疫，人體免疫機制也可以影響腫瘤的發(fā)展和預后。同時，放化療相關癥狀直接影響患者生存質(zhì)量[1-4]。有研究表明輔以中醫(yī)藥治療可以有效提高機體免疫力，改善放化療癥狀，是目前研究的熱點。黃芪多糖益氣補虛，適用于手術(shù)后放化療免疫功能低下的腫瘤患者，但目前關于黃芪多糖在子宮頸癌治療中的效果研究較少[5-6]。本研究選擇子宮頸癌根治術(shù)后放化療患者為研究對象，探討黃芪多糖對子宮頸癌根治術(shù)后放化療患者免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年4 月-2022 年2 月江西省婦幼保健院收治的100 例子宮頸癌根治術(shù)后放化療患者。西醫(yī)診斷標準：均經(jīng)子宮頸活檢病理檢測證實。婦科分期按照子宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期標準。中醫(yī)辨證標準：符合正氣虧虛、脾虛濕濁證的辨證標準，主癥為帶下色白、黏膩、氣味腥臭；次癥為心慌氣短、腰膝酸軟、食少納呆、頭暈眼花；舌脈為舌苔白膩，脈沉遲無力[7]。納入標準：（1）符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辯證標準；（2）經(jīng)組織學病理明確診斷為子宮頸癌，病理類型為鱗癌、腺癌、腺鱗癌；（3）術(shù)后存在一個或多個高危因素，宮頸腫瘤直徑＞4 cm、間質(zhì)浸潤＞1/3、脈管癌栓、手術(shù)切緣、宮旁組織陽性，淋巴結(jié)陽性等，術(shù)后需進行放化療；（4）卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）在70 分以上。排除標準：（1）對本研究所用藥物過敏；（2）無法忍受放化療反應而中途放棄；（3）肝腎功能異常；（4）伴自身免疫系統(tǒng)疾??；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）有精神類疾病無法配合治療。按照計算機分組法將患者分為研究組和對照組，每組50 例。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬同意并進行知情同意書簽署。

1.2 方法 兩組均予以常規(guī)鎮(zhèn)吐藥物治療。兩組子宮頸癌根治術(shù)后給予放化療。（1）放射治療：兩組患者均接受子宮頸癌放射治療，采用調(diào)強適形放射治療（IMRT）：用真空墊進行體位固定后，使用CT 模擬進行掃描定位，根據(jù)放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）所推薦的放療靶區(qū)輪廓指南勾勒靶區(qū)輪廓，利用Pinnacle 系統(tǒng)生成調(diào)強計劃。臨床靶區(qū)（CTV）給量45 Gy，單次分割劑量1.8 Gy，同時按照靶區(qū)離正常器官的距離以腫瘤靶區(qū)（GTV）推量10～15 Gy，單次分割劑量2.2～2.4 Gy，周一至周五每天1 次，每周5 次，共25 次。（2）化療：放射治療開始后1～3 d 予以化療。紫杉醇白蛋白結(jié)合型+洛鉑聯(lián)合化療或紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑聯(lián)合化療，21 d 為一個治療周期，連續(xù)治療4～6 周期?；煼桨福孩僮⑸溆米仙即迹ò椎鞍捉Y(jié)合型）（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥，批準文號：國藥準字H20183378，規(guī) 格：100 mg）180～260 mg/m2+注射用洛鉑（生產(chǎn)廠家：海南長安國際制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080359，規(guī)格：10 mg）30 mg/m2靜滴，第1 天給藥。②注射用紫杉醇脂質(zhì)體（生產(chǎn)廠家：南京綠葉制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030357，規(guī)格：30 mg）135～175 mg/m2+注射用奈達鉑（生產(chǎn)廠家：吉林恒金藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20051482，規(guī)格：100 mg）75～80 mg/m2靜滴，第1 天給藥。研究組輔以黃芪多糖（生產(chǎn)廠家：天津賽諾制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20040086，規(guī)格：250 mg）治療，溶于5%葡萄糖注射液500 mL 或0.9%氯化鈉溶液500 mL 中靜脈滴注，250 mg/次，1 次/d，每周期連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標及判定標準（1）比較兩組免疫功能。治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心機分離得血清，用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及髓源性抑制細胞（MDSC）水平。（2）比較兩組中醫(yī)癥候治療總有效率。中醫(yī)癥候療效判定標準：依據(jù)文獻[8]《中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導原則》對惡心嘔吐、神疲乏力、頭暈目眩、心悸失眠、腰膝酸軟、盜汗等中醫(yī)癥候進行評分。根據(jù)臨床觀察將其分為4 級，無癥狀、輕度、中度、重度癥狀分別記分為0、1、2、3 分。痊愈：癥狀體征基本消失，且中醫(yī)癥候積分減少＞95%。顯效：臨床癥狀有明顯緩解，中醫(yī)癥候積分減少70%～95%。有效：臨床癥狀有所緩解，中醫(yī)癥候積分減少≥30%且＜70%。無效：未達到上述標準[8]?？傆行?痊愈+顯效+有效。（3）比較兩組不良反應發(fā)生情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的腫瘤放化療不良反應評價標準，分為0～4 級，0 級為正常無反應，1 級為輕度反應，2 級為中度反應，3 級為重度反應，4 級為嚴重反應。比較兩組骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害的發(fā)生情況。（4）比較兩組腫瘤標志物水平。治療前后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)離心機取血清，采用ELISA 法檢測鱗狀細胞癌抗原（SCC）、糖鏈抗原125（CA125）及癌胚抗原（CEA）水平。

1.4 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0 軟件中分析，計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

表1 （續(xù)）

2.2 兩組免疫功能比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、MDSC 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD8+、MDSC 均低于治療前，CD4+/CD8+均高于治療前，且研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+、MDSC 均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能比較（）

表2 兩組免疫功能比較（）

表2 （續(xù)）

2.3 兩組中醫(yī)癥候療效比較 觀察組中醫(yī)癥候療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），研究組中醫(yī)癥候治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組中醫(yī)癥候療效比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 研究組骨髓抑制發(fā)生情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）。研究組肝腎功能損害、胃腸道反應發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

2.5 兩組腫瘤標志物比較 治療前，兩組SCC、CA125、CEA 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組SCC、CA125、CEA 水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組腫瘤標志物比較（）

表5 兩組腫瘤標志物比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

子宮頸癌在我國生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居首位，在我國，每年有14 萬子宮頸癌新發(fā)患者，隨著我國普查工作廣泛開展，女性對子宮頸癌篩查意識的不斷增強，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)子宮頸癌呈現(xiàn)早期化發(fā)病。子宮頸癌根治術(shù)是治療子宮頸癌的早期方法，但手術(shù)只能切除肉眼可見的癌腫，當術(shù)后病理存在高危因素時，往往需要術(shù)后補充放化療進一步減滅腫瘤細胞，以此達到抗腫瘤的目的，但放化療不可避免地造成不同程度的免疫功能損傷，且隨之而來的胃腸道反應、骨髓抑制等相關不良反應也對患者治療康復進程造成直接影響，致使最終治療效果不甚理想[9]。因此，化療期間予以相關藥物對增強機體免疫、減少不良反應有著重要價值。近年來，中醫(yī)藥治療的作用日益受到關注。研究表明，中醫(yī)藥輔助西醫(yī)治療，可充分發(fā)揮減毒增效作用，以達到扶正祛邪之功[10]。

中醫(yī)認為子宮頸癌主要由于正虛邪實，正氣不足致毒邪侵襲入體，致臟腑功能失調(diào)，陰陽平衡失調(diào)。治療時應辨證看待陰陽氣血虧虛、臟腑經(jīng)絡損傷，因癥施治。對于子宮頸癌的治療，西醫(yī)采用的手術(shù)和放化療治療效果肯定，但手術(shù)損傷元氣，常表現(xiàn)為氣血虧虛；術(shù)后放化療治療進一步加重正氣損傷?；熅哂休^大的毒副反應，易致脾胃不和，放療后多耗氣傷津，致氣陰不足，陰傷血滯。因此，在治療時應辨證選方用藥，加用扶正固本的藥物可以補氣溫陽、健脾補腎、滋陰養(yǎng)血以匡扶正氣，做到祛邪不傷正，扶正以祛邪[11-13]。

黃芪多糖提取自中藥材黃芪，具有益氣補虛，殺滅邪氣、滋補肝腎等作用、其作為補虛之藥，可大補元氣，益五臟虛損[14]。邢秀玲等[15]在其研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖所含成分可增加小鼠免疫功能，以促進細胞吞噬，增強細胞抗體能力，故黃芪多糖可增強患者免疫功能。同時，研究表明黃芪多糖可通過激活T 細胞信號傳導通路以促進機體抗體生成，減輕腫瘤負荷[16-17]，從而對其免疫細胞進行調(diào)節(jié)，有效保護CD8+T 細胞，進而增強機體免疫力，改善免疫功能。分子免疫學認為，T 細胞亞群是維持機體免疫功能的基礎，主要包括CD3+、CD4+、CD8+T細胞亞群。其中，CD3+是反映人體細胞免疫功能的成熟T 細胞；CD4+T 細胞可以調(diào)節(jié)免疫細胞的分化和增殖，增強機體免疫；CD8+T 細胞可以抑制B 細胞產(chǎn)生抗體，從而抑制機體免疫應答，兩種T 細胞共同維持機體免疫平衡，CD4+/CD8+則反映人體免疫功能紊亂情況。MDSC 是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細胞，MDSC 通過促進Treg 分化，抑制T 細胞反應和削弱NK 細胞功能，在腫瘤免疫和炎癥反應中發(fā)揮重要作用[18]。放化療可嚴重損傷患者免疫功能，引起T 細胞亞群比例失調(diào)。本研究采用黃芪多糖輔助放化療用于子宮頸癌根治術(shù)后患者，結(jié)果表明治療后與對照組相比，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均更高，CD8+、MDSC 均更低。說明黃芪多糖聯(lián)合放化療可有效調(diào)節(jié)T 淋巴細胞亞群，降低MDSC 濃度，增加機體免疫應答，提高免疫功能。同時，本研究結(jié)果表明，治療后，研究組中醫(yī)證候治療總有效率明顯較對照組高，不良反應明顯較對照組低。說明黃芪多糖輔助放化療治療用于子宮頸癌根治術(shù)后患者，可以有效改善臨床癥狀，減輕放化療不良反應。

腫瘤標志物能有效反映腫瘤細胞活性及變化，臨床常用于輔助診斷、判斷病情變化。SCC、CA125、CEA 是反映子宮頸癌腫瘤細胞異常生長的主要指標，聯(lián)合檢測有助于了解子宮頸癌的病情變化[19-20]。SCC是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，是判斷子宮頸鱗癌嚴重程度的重要血清學標志物，文獻[20]報道SCC 可用于子宮頸鱗癌患者的診斷和預后評估，判斷患者的進展狀況。CA125 屬于免疫球蛋白類糖蛋白復合物，主要分布于生殖道及胸腹膜等組織中，是生殖系統(tǒng)腫瘤的常用血清學標志物，在子宮頸癌組織中CA125 水平明顯升高，尤以腺癌更為明顯。CEA是酸性糖蛋白，是一種廣譜的腫瘤學標記物，CEA水平與子宮頸癌的臨床分期及進展呈高度正相關。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組SCC、CA125、CEA 血清學濃度均明顯低于對照組（P＜0.05），說明黃芪多糖輔助治療可有效降低子宮頸癌根治術(shù)后放化療患者的血清腫瘤標志物水平。分析原因可能為黃芪多糖可對巨噬細胞進行激活以刺激抗腫瘤細胞因子釋放，輔助放化療可有效降低腫瘤黏附作用，加速腫瘤細胞凋亡，阻止其侵襲轉(zhuǎn)移，具有良好的輔助抗腫瘤作用。同時黃芪多糖經(jīng)水解后可形成多種糖類單體，抑制腫瘤細胞傳導通路過度活化，防止細胞有絲分裂，有效扼制腫瘤惡性生長。

綜上所述，黃芪多糖輔助放化療治療用于子宮頸癌根治術(shù)后患者可有效增強機體免疫功能，改善臨床癥狀，減少放化療不良反應，調(diào)節(jié)血清腫瘤標志物異常水平，進而增強治療效果，值得臨床推廣。