鹽酸多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究*

邱流進(jìn) 劉軒 肖威

非霍奇金淋巴瘤（NHL）屬于一種惡性淋巴細(xì)胞腫瘤性疾病，臨床表現(xiàn)包括消瘦、皮膚病變、發(fā)熱、盜汗等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致全身功能障礙，預(yù)后較差[1]。近年來，NHL 的治療取得了較大進(jìn)展，但一線化療后仍有50%～60%的患者出現(xiàn)耐藥或復(fù)發(fā)[2]，現(xiàn)臨床針對復(fù)發(fā)難治性NHL 尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體可通過抑制DNA 聚合酶，阻礙核酸形成，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步分化，以達(dá)到抗腫瘤的效果[3-4]。利妥昔單抗是一種單克隆抗體，作用于B 細(xì)胞以減輕細(xì)胞毒性，在淋巴瘤的治療中具有顯著效果[5]。目前，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性NHL 的研究較少，本研究就此進(jìn)行研究，旨在為臨床提供數(shù)據(jù)支持?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2019 年12 月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的168 例復(fù)發(fā)難治性NHL 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合復(fù)發(fā)難治性NHL 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案2 周后腫瘤縮?。?0%或者疾病進(jìn)展，或達(dá)完全緩解但半年內(nèi)復(fù)發(fā)，或兩次及以上復(fù)發(fā)[6]；（2）預(yù)計(jì)生存期超過3 個(gè)月；（3）經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)其他惡性腫瘤；（2）免疫系統(tǒng)功能異常；（3）主要臟器功能障礙；（4）妊娠期或哺乳期女性；（5）對本研究所用藥物存在禁忌證。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗(yàn)組，各84 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批批準(zhǔn)，患者知情同意，自愿加入本研究。

1.2 方法 對照組患者給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113320，規(guī)格：5 mL∶10 mg）治療，靜脈滴注，20 mg/m2，每2 周1 次。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗注射液（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20170034，規(guī)格：1 g∶10 mL）治療，靜脈滴注，375 mg/m2，1 次/周。兩組均持續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組的臨床療效。療效判斷，疾病進(jìn)展：腫瘤病灶擴(kuò)大25%以上或發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定：病灶縮小25%～50%；部分緩解：病灶縮小50%以上，且維持28 d 以上；完全緩解：病灶消失，且維持28 d 以上[7]?？傆行?完全緩解+部分緩解。（2）比較兩組患者的卡氏評分（KPS 評分）。于治療前后進(jìn)行KPS 評分，評分范圍0～100 分，評分越低，生存質(zhì)量越差[8]。（3）比較兩組免疫功能指標(biāo)。在治療前后，采集患者4 mL 空腹靜脈血，經(jīng)離心處理（3 200 r/min，10 min，半徑8 cm），收集上清液，冷藏待測。采用免疫補(bǔ)濁法檢測體液補(bǔ)體C3、C4 及免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG），操作均遵循試劑盒說明書（江蘇邁源生物科技有限公司）進(jìn)行。（4）比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.052，P=0.044），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組免疫功能比較 治療前，兩組患者補(bǔ)體C3、C4 和IgA、IgM、IgG 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組補(bǔ)體C3、C4 均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者IgA、IgM、IgG 與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后IgA、IgM、IgG 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能比較[g/L，（）]

表3 兩組免疫功能比較[g/L，（）]

表3 （續(xù)）

2.4 兩組KPS 評分比較 治療前，兩組KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組KPS 評分均高于治療前，且試驗(yàn)組高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組KPS評分比較[分，（）]

表4 兩組KPS評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.568，P=0.033），見表5。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

NHL 起源于淋巴結(jié)或淋巴組織，其發(fā)病率隨年齡增長而增加，嚴(yán)重危害人類健康。臨床治療常用CHOP 化療方案，但也只有50%～60%的患者可完全緩解，且其中約有一半病例會有復(fù)發(fā)情況，病情逐漸進(jìn)展至復(fù)發(fā)難治性NHL[9]。由于此時(shí)的患者多已接受過標(biāo)準(zhǔn)化化療，身體狀況已較差，無法再耐受大劑量化療或放療[10]。以往亦有研究報(bào)道顯示，針對復(fù)發(fā)難治性NHL 患者采用CHOP 化療方案，其完全緩解率僅為5%～10%[11]。故而尋求高效、低毒的其他治療方案具有積極的臨床意義。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體是以脂質(zhì)體作為載體的新一代藥物，具有抑制腫瘤活性、靶向性強(qiáng)、血液循環(huán)時(shí)間長等特點(diǎn)，常用于白血病、淋巴瘤的治療中[12]。文獻(xiàn)[13]研究結(jié)果顯示，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體可發(fā)揮與化療類似的治療效果，且毒副作用明顯低于化療。利妥昔單抗是通過基因工程研發(fā)所得，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為治療惰性淋巴瘤的首選藥物。文獻(xiàn)[14]研究結(jié)果表明，利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性NHL 的效果高達(dá)78.05%?？梢娫撍幬飳ψ柚箯?fù)發(fā)難治性NHL 的病情進(jìn)展具有一定效果。為驗(yàn)證鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與利妥昔單抗聯(lián)合能否進(jìn)一步提高療效，本研究建立對照試驗(yàn)進(jìn)行分析。

本研究試驗(yàn)組治療后臨床效果優(yōu)于對照組，同時(shí)，試驗(yàn)組KPS 評分高于對照組，可見鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與利妥昔單抗聯(lián)合可有效提高療效，改善患者生存質(zhì)量。鹽酸多柔比星是蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌藥物，其利用脂質(zhì)體作為移動載體，靶向性選擇腫瘤細(xì)胞，可嵌合于DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)中，以阻止DNA 復(fù)制，干擾mRNA 轉(zhuǎn)錄，最終抑制蛋白表達(dá)[15]。CD20 抗原通常在正常漿細(xì)胞、造血干細(xì)胞和其他正常組織中不表達(dá)，因此不會與抗體競爭性結(jié)合，而利妥昔單抗可與CD20 抗原特異性結(jié)合，并通過抗體及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性消滅淋巴瘤細(xì)胞[16]。因此，兩種藥物聯(lián)合從不同的機(jī)制發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，提高治療效果。本研究結(jié)果還顯示，兩種治療方式均對機(jī)體免疫球蛋白影響不大，但會減少機(jī)體補(bǔ)體水平，且聯(lián)合治療補(bǔ)體水平降低更明顯，分析原因?yàn)檠a(bǔ)體C3 和C4 在腫瘤進(jìn)展過程中有重要作用，免疫功能下降伴隨著體液免疫功能的增強(qiáng)，使補(bǔ)體C3 和C4 表達(dá)增高，而利妥昔單抗的藥效取決于補(bǔ)體C3、C4，從而降低補(bǔ)體水平[17]。另試驗(yàn)組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率更低，說明聯(lián)合治療安全性較高，這可能是由于該聯(lián)合治療可提高整體效果，促進(jìn)患者恢復(fù)，相應(yīng)的減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性NHL 患者，效果確切，可有效減少不良反應(yīng)發(fā)生率，改善生存質(zhì)量，同時(shí)對機(jī)體免疫球蛋白無影響，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。