基于影像組學(xué)的肝臟脂肪變性研究

張弛，張政，張蕾，朱磊，汪豐

1. 東南大學(xué) 生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，江蘇 南京 210096；2. 上海市第一人民醫(yī)院 放射科，上海 201620

引言

隨著生活水平的提高，人們的飲食習(xí)慣逐漸發(fā)生改變，長(zhǎng)期攝入高糖高脂食物，導(dǎo)致人體內(nèi)脂質(zhì)物質(zhì)積累過(guò)多，脂肪沉積在某些特定的器官、組織內(nèi)部，造成異位脂肪沉積及脂肪變性[1]。而肝部不同程度脂肪變性會(huì)導(dǎo)致脂肪肝、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌等[2]。脂肪變性導(dǎo)致疾病的發(fā)生為不可逆過(guò)程，因此對(duì)于輕中度脂肪變性的研究具有較大臨床意義。

組織學(xué)檢查是診斷肝臟脂肪變性程度的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，但由于穿刺組織活檢為有創(chuàng)操作，且存在取樣、判讀誤差和可重復(fù)性差等缺點(diǎn)[4]，目前臨床上主要采用超聲影像進(jìn)行檢查，但超聲影像分析在脂肪含量低于20%的時(shí)候，敏感度最高55%；CT檢查在診斷輕度肝脂肪變性時(shí)準(zhǔn)確性較差，MRI可利用脂肪與水分子中氫質(zhì)子在不同磁場(chǎng)強(qiáng)度下進(jìn)動(dòng)頻率的差異，對(duì)包括輕度肝臟脂肪變性在內(nèi)的病變也能得出更加可靠的影像學(xué)診斷結(jié)果[5-7]。

根據(jù)全國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.40%，較2002年呈大幅度上升[8]。代謝疾病愈加威脅人類的身體健康。這些疾病會(huì)導(dǎo)致血管、眼、神經(jīng)系統(tǒng)的慢性損害和功能障礙，給患者帶來(lái)極大的痛苦，而肝臟脂肪變性程度與代謝異常疾病具有高相關(guān)性，研究肝臟脂肪變性程度對(duì)于代謝相關(guān)疾病的診斷具有臨床意義[9-10]。

近幾十年隨著影像領(lǐng)域新的硬件、標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議的不斷出現(xiàn)和發(fā)展及與醫(yī)療大數(shù)據(jù)的結(jié)合，影像組學(xué)開(kāi)始興起并快速發(fā)展，通過(guò)從影像圖像中高通量提取大量特征，給出更完善的分析結(jié)果[11-12]。

本研究擬使用影像組學(xué)方法，獲取患者腹部MRI影像中肝臟的感興趣區(qū)域，提取影像組學(xué)特征，包括強(qiáng)度特征、紋理特征等等，并對(duì)特征進(jìn)行篩選，再利用多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行建模并進(jìn)行模型評(píng)估，最終對(duì)肝臟脂肪變性輕中度進(jìn)行分類研究。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年6月至8月于上海市第一人民醫(yī)院進(jìn)行MR上腹部mDixon成像序列掃描的成人患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有肝臟其他疾病以及因惡性腫瘤正在接受化學(xué)、放射治療的患者。本次研究共入組50位患者，其中38位輕度肝部脂肪變性患者，12位中度肝部脂肪變性患者。患者肝部脂肪變性等級(jí)均由專業(yè)醫(yī)師依據(jù)患者的超聲影像與MR影像資料聯(lián)合判斷所給出的等級(jí)評(píng)判結(jié)果。

1.2 儀器與方法

使 用 3.0T MR機(jī)（Ingenia，Philips） 進(jìn)行上腹部MR影像采集，序列采集參數(shù)如下：回波數(shù)為6；TE=n×1.15 ms，n=1,…,6； 翻轉(zhuǎn)角 5°；TR=10.3 ms；FOV=400×350×210 mm3，矩陣 320×256×70，掃描時(shí)間為16 s，屏氣掃描，接收線圈為腹部32通道表面線圈。

1.3 影像組學(xué)與集成學(xué)習(xí)

本研究采用影像組學(xué)與集成學(xué)習(xí)方式，流程主要包括：① 患者影像數(shù)據(jù)預(yù)處理；② 提取影像組學(xué)特征；③ 特征處理；④ 集成學(xué)習(xí)建模分類。流程圖如圖1所示。

圖1 本文影像組學(xué)與集成學(xué)習(xí)流程圖

1.4 MR數(shù)據(jù)預(yù)處理

數(shù)據(jù)預(yù)處理主要包括肝部影像數(shù)據(jù)提取和數(shù)據(jù)擴(kuò)增。

（1）肝部影像數(shù)據(jù)提取。對(duì)患者的影像數(shù)據(jù)使用3D slicer軟件勾畫(huà)感興趣區(qū)（Region of Interest，ROI）。ROI選取患者mDixon序列中肝部實(shí)質(zhì)區(qū)域，避開(kāi)大血管、局灶性病變和顯著的偽影。每位患者共選取肝部區(qū)域的6個(gè)ROI，其中4個(gè)位于右葉實(shí)質(zhì)（肝Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ段），2個(gè)位于左葉實(shí)質(zhì)（肝Ⅱ，Ⅲ段）。每個(gè)ROI的大小均為16×16像素。

老人們常常擔(dān)心自己部族的文化會(huì)消亡。年輕人的生活方式通常更現(xiàn)代，但這也付出了代價(jià)，少數(shù)民族的文明全球化了。

（2）數(shù)據(jù)擴(kuò)增。由于患者數(shù)目較少，因此通過(guò)數(shù)據(jù)擴(kuò)增的方式增加樣本數(shù)量。具體的方法包括在提取ROI的上下兩層數(shù)據(jù)中分別再次進(jìn)行勾畫(huà)，將數(shù)據(jù)進(jìn)行擴(kuò)增；添加隨機(jī)高斯噪聲等。擴(kuò)增后的數(shù)據(jù)量為初始數(shù)據(jù)量的4倍。

1.5 特征提取

利用Python編碼并進(jìn)行特征提取，對(duì)每位患者的6個(gè)ROI分別提取影像組學(xué)特征，包括強(qiáng)度特征及紋理特征。強(qiáng)度特征主要描述ROI區(qū)域內(nèi)體素強(qiáng)度的一階統(tǒng)計(jì)特征值，包括平均值、最大值和最小值等。紋理特征包括灰度共生矩陣、灰度游程矩陣、灰度區(qū)域大小矩陣、領(lǐng)域灰度差矩陣、灰度相關(guān)矩陣。使用Python共提取出126項(xiàng)特征，其中強(qiáng)度特征18項(xiàng)，紋理特征共108項(xiàng)。

1.6 特征處理

由于提取出的特征在維度和取值范圍上具有較為明顯的差異，為了使機(jī)器學(xué)習(xí)分類模型達(dá)到更好的分類結(jié)果，需要提前對(duì)所有特征進(jìn)行處理，主要包括特征篩選[13]和歸一化處理。

特征篩選的目的為通過(guò)對(duì)過(guò)于冗余的特征進(jìn)行剔除，減少模型建立過(guò)程中無(wú)用的計(jì)算量。特征篩選不存在對(duì)特征值的修改，而更加側(cè)重于尋找那些對(duì)模型的性能提升較大的少量特征。由于本研究中研究的是二維圖像數(shù)據(jù)，因此影像組學(xué)特征中一些描述三維的特征向量可以進(jìn)行剔除，如平坦度等。經(jīng)過(guò)特征篩選，剔除27項(xiàng)特征，剩余93項(xiàng)特征。

歸一化處理主要針對(duì)不同特征最大值和最小值范圍差距過(guò)大進(jìn)行處理，如果兩種特征取值范圍差距過(guò)大，會(huì)導(dǎo)致分類模型的訓(xùn)練過(guò)程中產(chǎn)生不必要的針對(duì)特征量綱的計(jì)算，一定程度上影響分類結(jié)果。將特征處完成后整理為數(shù)據(jù)集，以供機(jī)器學(xué)習(xí)分類模型進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試。

1.7 機(jī)器學(xué)習(xí)分類

特征處理完畢后，需要建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)特征進(jìn)行分類。本研究采用集成學(xué)習(xí)方法進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)分類。相較于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)分類方法，集成學(xué)習(xí)通過(guò)特定的規(guī)則生成多個(gè)學(xué)習(xí)器，再利用一定的組合策略將這些學(xué)習(xí)器進(jìn)行組合從而獲取最終的結(jié)果。集成學(xué)習(xí)中的多個(gè)學(xué)習(xí)器一般為同質(zhì)的“弱學(xué)習(xí)器”?；谠撊鯇W(xué)習(xí)器，通過(guò)樣本集擾動(dòng)、輸入特征擾動(dòng)、輸出表示擾動(dòng)、算法參數(shù)擾動(dòng)等方式生成多個(gè)學(xué)習(xí)器，進(jìn)行集成后獲得一個(gè)精度較好的“強(qiáng)學(xué)習(xí)器”，即最終集成學(xué)習(xí)模型。

本研究所采用的集成學(xué)習(xí)方法包括三種：自適應(yīng)提升法（Adaptive Boosting，AdaBoost）[14]、梯度提升決策樹(shù)（Gradient Boosting Decision Tree，GBDT）[15]、極端梯度提升法（Extreme Gradient Boosting，XGBoost）[16]，這三種方法都是基于Boosting（提升方法）的集成學(xué)習(xí)方法，訓(xùn)練多輪弱分類器，每一輪根據(jù)上一輪的分類結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整每個(gè)樣本在分類器中的權(quán)重，從而得到K個(gè)弱分類器，這些弱分類器都有各自的權(quán)重，通過(guò)加權(quán)組合的方式得到最終的分類結(jié)果（綜合所有的基模型預(yù)測(cè)結(jié)果）。AdaBoost通過(guò)每次迭代訓(xùn)練中改變數(shù)據(jù)分布，根據(jù)判斷每次訓(xùn)練集中的每個(gè)樣本的正確性以及上次的總體分類的準(zhǔn)確率來(lái)確定每個(gè)樣本的權(quán)值，再將修改權(quán)值的新數(shù)據(jù)送給下層分類器進(jìn)行訓(xùn)練，然后將每次訓(xùn)練得到的分類器線性組合起來(lái)作為最終的決策分類器。GBDT算法的核心則是在迭代過(guò)程中利用下一個(gè)弱分類器去擬合誤差函數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)值的殘差（這個(gè)殘差就是預(yù)測(cè)值與真實(shí)值之間的誤差），通過(guò)不斷減小殘差來(lái)達(dá)到最終的分類。XGBoost與GBDT核心思想類似，區(qū)別在于XGBoost在代價(jià)函數(shù)中加入了正則項(xiàng)，可以控制模型的復(fù)雜度，且在每次迭代之后，XGBoost為葉子結(jié)點(diǎn)分配學(xué)習(xí)速率，降低每棵分類決策樹(shù)的權(quán)重，為之后的訓(xùn)練提供更好的空間，而從權(quán)衡方差偏差來(lái)看，XGBoost降低了模型的方差，使訓(xùn)練模型更加精簡(jiǎn)，并能夠有效防止過(guò)擬合，泛化性能優(yōu)于GBDT。

1.8 分類效果性能指標(biāo)

本研究采用3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)三種集成學(xué)習(xí)分類算法的性能進(jìn)行評(píng)估，包括準(zhǔn)確率（Accuracy，ACC），精確率（Precision），召回率（Recall），F(xiàn)1 score。各項(xiàng)指標(biāo)值定義如公式(1)～(4)：

其中，TP（True Positive）表示被模型預(yù)測(cè)為正的正樣本數(shù)，F(xiàn)P（False Positive）表示被模型預(yù)測(cè)為正的負(fù)樣本數(shù)，F(xiàn)N（False Negative）表示被模型預(yù)測(cè)為負(fù)的正樣本數(shù)，TN（True Negative）表示被模型預(yù)測(cè)為負(fù)的負(fù)樣本數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 分類效果評(píng)估

本研究利用AdaBoost、GBDT與XGBoost三種集成學(xué)習(xí)算法分別將處理過(guò)后的患者肝部MRI影像組學(xué)特征進(jìn)行分類，獲得分類結(jié)果。訓(xùn)練過(guò)程中訓(xùn)練集與測(cè)試集劃分比例為4:1。訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉驗(yàn)證得到穩(wěn)定的模型，并利用測(cè)試集評(píng)估三種分類模型的效果（表1）。XGBoost算法性能最佳，分類準(zhǔn)確率達(dá)到81.9%。

表1 三種算法分類性能表（%）

2.2 特征重要性

通過(guò)模型效果對(duì)比，XGBoost算法在肝臟脂肪變性輕中度分類效果最佳，因此將XGBoost模型中影像組學(xué)特征的重要性進(jìn)行排序，排序結(jié)果如圖2所示。特征的重要性代表了該項(xiàng)特征在總體模型中權(quán)重的大小，重要性越高則表明該項(xiàng)特征對(duì)肝臟脂肪變性程度輕中度分類發(fā)揮更大的作用。其中重要性最高的五項(xiàng)分別為強(qiáng)度特征中的90Percentile（用于描述ROI區(qū)域內(nèi)總體的體素的強(qiáng)度分布）、灰度區(qū)域大小矩陣中的Small Area High Gray Level Emphasis（用于衡量ROI中具有較高灰度值的較小尺寸區(qū)域的聯(lián)合分布比例）、灰度游程矩陣中的Run Percentage（用于衡量ROI區(qū)域紋理的粗糙度）、強(qiáng)度特征中的Energy（用于衡量ROI區(qū)域平均體素強(qiáng)度）、灰度共生矩陣中的Cluster Tendency（衡量ROI區(qū)域內(nèi)具有相似灰度值的聚類趨勢(shì)）。這五項(xiàng)特征重要性之和大于19%，即在總體肝臟脂肪變形程度輕中度分類模型之中所占權(quán)重接近1/5。

圖2 特征重要性由高至低排序結(jié)果

3 討論

三種不同的集成學(xué)習(xí)方法中最高分類準(zhǔn)確率為XGBoost方法，準(zhǔn)確率達(dá)到81.9%。XGBoost相較于AdaBoost與GBDT加入了二階導(dǎo)數(shù)，對(duì)于影像組學(xué)特征的分類起到了更好的效果。影像組學(xué)與集成學(xué)習(xí)相結(jié)合的方法對(duì)于肝部脂肪變性輕中度分類起到了較好的結(jié)果。

通過(guò)對(duì)這三種模型性能指標(biāo)的對(duì)比，選出更適合本研究患者數(shù)據(jù)的算法，并對(duì)XGBoost分類模型中影像組學(xué)特征重要性進(jìn)行排序，篩選出了權(quán)重更大的一些影像組學(xué)特征。根據(jù)特征重要性排序，在重要性最高的五項(xiàng)特征中，90Percentile與Energy這兩項(xiàng)特征均為描述總體的體素分布情況或平均強(qiáng)度的特征，而除此之外的三項(xiàng)特征分別衡量高灰度值的較小尺寸區(qū)域的分布、紋理粗糙度及相似灰度值的聚類趨勢(shì)，這說(shuō)明僅僅依靠體素的強(qiáng)度大小對(duì)肝臟脂肪變性進(jìn)行研究具有一定的局限性，而MRI數(shù)據(jù)中還有著更多的有效特征可以進(jìn)行提取并用來(lái)對(duì)脂肪變性進(jìn)行更準(zhǔn)確的分析研究。除此之外，包括灰度共生矩陣、灰度游程矩陣及灰度區(qū)域大小矩陣包含的特征也占據(jù)不小的比重。與此同時(shí)，這也表明肝臟脂肪變性的影像學(xué)表現(xiàn)還有著許多值得進(jìn)一步研究的信息，例如紋理粗糙度和相似灰度值聚類趨勢(shì)等特征，這些深層特征在分類模型的特征重要性分?jǐn)?shù)中排名靠前，對(duì)于肝臟脂肪變性輕中度分類占據(jù)較高重要性，一定程度上也可能表征出肝組織的結(jié)構(gòu)的變化，或是脂肪等物質(zhì)在肝部的堆積情況等等，包括其他影像組學(xué)特征也可能為肝臟脂肪變性及相關(guān)疾病的診斷提供有效建議。

目前對(duì)于肝部脂肪變性研究的影像學(xué)手段一般多為超聲檢查及CT檢查，但超聲影像與CT對(duì)于輕中度脂肪變性的敏感度較低，而本研究中通過(guò)基于MRI的影像組學(xué)方法對(duì)于輕中度脂肪變性的分類準(zhǔn)確率最高達(dá)到81.9%，可以有效解決這一問(wèn)題。相較于傳統(tǒng)依靠醫(yī)學(xué)影像中體素值強(qiáng)度的分析，影像組學(xué)更深入挖掘了影像中的一些深層次特征[17-18]，通過(guò)分析這些特征所代表的影像學(xué)意義，有助于更全面的針對(duì)肝部脂肪變性的影像學(xué)研究。

肝臟脂肪變性程度輕中度分類對(duì)于患者是否發(fā)生代謝異常的早期篩查具有一定的意義，而影像組學(xué)能有效提取患者的影像數(shù)據(jù)中的多維度特征[19-20]，從而更好地進(jìn)行影像分析，借助集成學(xué)習(xí)的高效分類更能進(jìn)一步提取到有價(jià)值的信息，對(duì)輕中度脂肪變性的患者提供一些飲食習(xí)慣的建議或其他臨床干預(yù)手段，減少患者由輕中度脂肪變性發(fā)展為更嚴(yán)重的肝纖維化、肝硬化甚至肝癌等的概率。

目前研究結(jié)果還存在一些不足之處，由于研究前期入組的患者數(shù)量較少，無(wú)法完全發(fā)揮集成學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)，后續(xù)研究將會(huì)繼續(xù)收集不同程度肝臟脂肪變性患者的腹部MRI數(shù)據(jù)，增加樣本數(shù)量，進(jìn)一步提高分類精度，并深入分析影像組學(xué)特征的意義，挖掘肝臟脂肪變性影像資料中更多可靠、有效的信息，為影像學(xué)檢查提供參考。

4 結(jié)論

本文通過(guò)結(jié)合影像組學(xué)與集成學(xué)習(xí)的方法對(duì)肝臟脂肪輕中度變性的患者進(jìn)行分類，并對(duì)模型中重要性較高的影像組學(xué)特征進(jìn)行分析。影像組學(xué)與集成學(xué)習(xí)方法為脂肪變性分級(jí)提供了一種較為可靠的輔助診斷手段，隨著后續(xù)研究入組患者數(shù)量增多，集成學(xué)習(xí)方法將會(huì)發(fā)揮更大的優(yōu)勢(shì)，使分類結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。通過(guò)挖掘患者影像數(shù)據(jù)中更多深層次信息，也為臨床診斷提供更多有效幫助，除此之外，對(duì)輕中度脂肪變性的研究也能夠?yàn)榛颊咧|(zhì)代謝相關(guān)疾病的臨床干預(yù)或治療時(shí)機(jī)提供指導(dǎo)。