妊娠期糖尿病患者血清TXNIP、GRP78表達(dá)與胰島素抵抗的相關(guān)性

任鴻睿 趙振興

1.新疆軍區(qū)總醫(yī)院北京路醫(yī)療區(qū)(烏魯木齊，830000)；2.新疆南山機(jī)場(chǎng)醫(yī)院

妊娠期糖尿病(GDM)可導(dǎo)致胎兒、母體死亡，也可升高孕婦產(chǎn)后心血管不良事件、糖尿病發(fā)生率[1-2]。有研究[3-4]認(rèn)為，糖脂代謝異常、氧化/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島素抵抗(IR)、炎癥水平等與GDM病理變化相關(guān)；硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)在GDM孕婦血清中水平較高，可能是GDM的治療靶標(biāo)[5]；葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)在GDM孕婦中呈高表達(dá)，可能影響GDM病變過(guò)程[6]。但TXNIP、GRP78與GDM患者IR的相關(guān)性研究較少，基于此，本文測(cè)定了TXNIP、GRP78在GDM孕婦血清中水平并分析與IR的相關(guān)性，為臨床診治GDM提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年11月—2021年4月本院經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)判定為GDM的孕婦94例(GDM組)，正常糖耐量(NGT)孕婦94例(NGT組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②單胎妊娠，孕前無(wú)高血壓、糖尿??；③對(duì)本研究知情同意，檢查資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心功能不全、肝腎功能異常；②合并甲狀腺功能亢進(jìn)、腫瘤、艾滋病或其他急慢性炎癥。收集兩組空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FBG)、糖尿病家族史、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、孕中期體質(zhì)指數(shù)(BMI)等資料。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 指標(biāo)檢測(cè)方法

取孕婦空腹外周靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TXNIP、GRP78水平。人TXNIP ELISA試劑盒(上?？道噬锟萍加邢薰?、人GRP78 ELISA試劑盒(北京索萊寶科技有限公司)，利用酶標(biāo)儀(MultiskanFC，美國(guó)賽默飛世爾)測(cè)定血清TXNIP、GRP78在 450 nm處吸光度值，計(jì)算血清TXNIP、GRP78濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

GDM組FINS、FBG、HOMA-IR水平及糖尿病家族史占比均高于NGT組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 血清TXNIP、GRP78水平

GDM組孕婦血清TXNIP(54.27±18.18 pg/ml)、GRP78(214.58±68.96 pg/ml)水平高于NGT組(38.75±12.94 pg/ml、125.64±40.12 pg/ml)(t=6.743、10.808，均P<0.001)。

2.3 GDM孕婦血清TXNIP、GRP78水平與HOMA-IR相關(guān)性

Pearson法分析顯示，GDM孕婦血清TXNIP、GRP78水平與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.557、0.584，均P<0.05)。

2.4 血清TXNIP、GRP78對(duì)GDM的診斷價(jià)值

ROC曲線分析顯示，血清TXNIP診斷GDM的曲線下面積(AUC)為0.883(95%CI:0.833～0.933，截?cái)嘀禐?8.67 pg/ml，約登指數(shù)為0.649，其敏感度、特異性分別為87.2%、77.7%；血清GRP78診斷GDM的AUC為0.892(95%CI:0.847～0.937)，截?cái)嘀禐?74.22 pg/ml，約登指數(shù)為0.649，其敏感度、特異性分別為88.3%、76.6%；二者聯(lián)合診斷GDM的AUC為0.950(95%CI:0.923～0.977)，約登指數(shù)為0.766，其敏感度、特異性分別為85.1%、91.5%。

2.5 影響GDM發(fā)生的多因素logistic回歸分析

將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(FBG、糖尿病家族史、FINS、HOMA-IR及TXNIP、GRP78)納入自變量，以GDM是否發(fā)生為因變量(發(fā)生=1，不發(fā)生=0)，行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示，HOMA-IR升高、糖尿病家族史、TXNIP、GRP78升高是發(fā)生GDM的危險(xiǎn)影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響GDM發(fā)生的多因素logistic回歸分析

3 討論

GDM是一種妊娠期常見(jiàn)并發(fā)癥，對(duì)孕婦及胎兒安全構(gòu)成直接威脅[8-9]。臨床多采用HOMA-IR評(píng)估，IR是GDM的病理基礎(chǔ)，可引發(fā)不良妊娠結(jié)局，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、孕激素、氧化應(yīng)激、胰島B細(xì)胞功能、炎癥因子等有關(guān)[10-11]。本研究顯示，GDM孕婦FINS、FBG、HOMA-IR水平及糖尿病家族史占比均高于正常孕婦，與郭碧蓮等[12]、吳一鳴等[13]研究相符。提示糖脂代謝紊亂、IR、糖尿病家族史可能與GDM發(fā)生發(fā)展有關(guān)。因此，尋找與GDM IR的相關(guān)因素并及時(shí)干預(yù)，對(duì)改善GDM孕婦及胎兒結(jié)局甚是關(guān)鍵。

TXNIP可通過(guò)影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/氧化應(yīng)激介導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡影響IR，其高表達(dá)與內(nèi)皮細(xì)胞功能異常及胰島β細(xì)胞功能受損關(guān)系密切[14-15]。有研究發(fā)現(xiàn)，TXNIP在2型糖尿病患者中水平較高，其可能影響患者的病理發(fā)展[16]；Sarina等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦胎盤中TXNIP過(guò)表達(dá)，認(rèn)為TXNIP可通過(guò)促進(jìn)活性氧積累引發(fā)線粒體功能障礙，損害胎盤功能，影響圍產(chǎn)期結(jié)局。本研究顯示，GDM孕婦血清TXNIP水平較高且TXNIP水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，提示TXNIP可能與GDM發(fā)病過(guò)程及其IR過(guò)程有關(guān)，推測(cè)高糖可刺激TXNIP水平升高，而高水平TXNIP可促使活性氧水平增高，促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡，激活炎癥小體，IL-1β分泌增多炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，促進(jìn)IR[14]，從而在GDM中發(fā)揮重要作用，但其機(jī)制有待進(jìn)一步探究證實(shí)。本研究經(jīng)ROC曲線分析顯示，血清TXNIP診斷GDM有一定臨床價(jià)值，當(dāng)血清TXNIP >48.67 pg/ml時(shí)提示GDM發(fā)生幾率較大，測(cè)定血清TXNIP水平有助于臨床診斷GDM。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指細(xì)胞處于自由基侵襲、氧化應(yīng)激等不利情況時(shí)，引發(fā)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最后引起細(xì)胞凋亡或存活的過(guò)程。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或過(guò)重時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境受損引發(fā)細(xì)胞凋亡[18-19]。GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志物，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程[20-21]。有研究發(fā)現(xiàn)，GRP78在GDM合并胎兒生長(zhǎng)受限患者胎盤組織中水平較高，可能通過(guò)影響胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡參與GDM發(fā)病過(guò)程[22]；韓云等[6]研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦GRP78水平升高，可能通過(guò)參與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡過(guò)程進(jìn)而影響GDM發(fā)病進(jìn)程，造成不利妊娠結(jié)局。本研究中GDM孕婦血清GRP78水平較高，與韓云等[6]研究基本相符。提示GRP78可能在GDM中有重要作用，推測(cè)GRP78作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的有效標(biāo)志物，水平升高表示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用較強(qiáng)，通過(guò)影響有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞遷移、增殖、侵襲能力，影響GDM病變進(jìn)展，但具體機(jī)制仍需深入探討。本研究分析，血清GRP78診斷GDM有一定臨床意義，當(dāng)血清GRP78>174.22 pg/ml時(shí)提示GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，測(cè)定血清GRP78有望成為診斷GDM的輔助指標(biāo)。

本研究分析顯示，GDM孕婦血清GRP78水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，提示GRP78可能與GDM孕婦IR過(guò)程有關(guān)，GRP78、IR可能共同影響著GDM的病理過(guò)程，其機(jī)制有待結(jié)合基礎(chǔ)研究加以證實(shí)。血清TXNIP聯(lián)合GRP78診斷GDM提高了診斷效能，其特異性高于單獨(dú)指標(biāo)診斷，提示二者聯(lián)合診斷GDM有較高價(jià)值。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR、TXNIP、GRP78、糖尿病家族史等異常升高是影響GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，提示臨床及時(shí)監(jiān)測(cè)孕婦血清TXNIP、GRP78水平有利于防治GDM。

綜上，TXNIP、GRP78在GDM孕婦血清中水平較高，均與IR顯著相關(guān)，TXNIP、GRP78可能是診治GDM的潛在靶標(biāo)，且二者聯(lián)合可提高對(duì)GDM的診斷價(jià)值。本研究結(jié)合既往研究，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島β細(xì)胞功能受損等方面初步探討了GDM的發(fā)病機(jī)制，為臨床診治GDM提供參考依據(jù)；但后期仍需擴(kuò)大樣本量，探究TXNIP、GRP78在GDM中的作用機(jī)制，為改善GDM孕婦妊娠結(jié)局提供臨床指標(biāo)。