復發(fā)性流產(chǎn)者孕早期監(jiān)測雌激素、孕酮、β-人絨毛膜促性腺激素預測流產(chǎn)再發(fā)生的臨床價值

王雪梅

四川省甘孜藏族自治州人民醫(yī)院(康定，626000)

復發(fā)性流產(chǎn)與染色體異常、內(nèi)分泌異常及感染等因素相關，也有部分患者病因不明[1-2]。復發(fā)性流產(chǎn)患者極易再次不良妊娠，早期預測不良妊娠結局對于臨床治療非常必要。產(chǎn)前血清學篩查是一種經(jīng)濟、簡便、無創(chuàng)的檢查方法[3]。激素在妊娠維持、胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，雌激素在維持早期妊娠中發(fā)揮重要作用[4]；孕酮(P)是維持早期妊娠的必需甾體類激素，可降低子宮對外界刺激的敏感性，對受精卵生長發(fā)育有重要作用[5]；β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)是妊娠的特異性標志，被用于妊娠診斷中[6]。有研究探討了孕期激素在早孕期妊娠發(fā)育情況的關系[7-8]，但復發(fā)性流產(chǎn)患者本身存在激素異常，孕期激素變化是否與胚胎發(fā)育存在一定關系有待大樣本研究探討。本研究初步探討性激素在預測復發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠情況價值，為臨床早期干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年8月—2020年10月于本院婦產(chǎn)科)就診的復發(fā)性流產(chǎn)孕婦89例納入病例組。納入標準：有≥3次自然流產(chǎn)史；超聲提示宮內(nèi)妊娠；單胎妊娠；能按期產(chǎn)前檢查，簽署知情同意書。排除標準：多胎妊娠；非自然妊娠；合并婦科炎癥、宮頸功能不全、輸卵管疾病等；合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；合并惡性腫瘤；夫妻雙方存在染色體疾病。同期就診的無自然流產(chǎn)史的正常早孕產(chǎn)婦50例為對照組。納入標準：無自然流產(chǎn)史；單胎妊娠；按期產(chǎn)前檢查，隨訪資料完整；簽署同意書。排除標準對照組孕婦排除既往有自然流產(chǎn)或胎停育史，：受檢時均有無陰道流血、腹痛等先兆流產(chǎn)征象；合并婦科炎癥、宮頸功能不全、輸卵管疾??；合并惡性腫瘤。剔除標準：隨訪早期妊娠流產(chǎn)。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 檢測方法

于孕早期(孕4、6、8、10、12周)檢測雌二醇(E2)、P、β-HCG水平，電化學發(fā)光法,日本羅氏Cobas診斷有限公司)及其配套試劑進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 各組一般資料比較

根據(jù)早期妊娠情況將病例組分為流產(chǎn)組及未流產(chǎn)組，流產(chǎn)組再次流產(chǎn)孕周15.3±2.6周。各組孕婦年齡、體質指數(shù)、停經(jīng)時間比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各時間點激素水平比較

病例組孕早期孕4、6、8、10、12周時各時間點E2、P、β-HCG水平均顯著低于對照組，且流產(chǎn)組均低于未流產(chǎn)組(均P<0.05)。見表2、表3。

表2 各組不同孕期性激素水平比較

表3 不同妊娠結局患者不同孕期性激素水平比較

2.3 孕早期各孕周性激素水平預測流產(chǎn)的臨床價值

孕4、6、8、10、12周時各時間點各性激素水平預測發(fā)生流產(chǎn)效能見表4。

表4 不同孕期性激素水平預測發(fā)生流產(chǎn)效能

指標孕周AUC(95%CI)截點值敏感度(%)特異度(%)P P(ng/ml)40.857(0.78～0.934)11.8875.493.8<0.00160.852(0.771～0.933)14.7968.4100.0<0.00180.707(0.601～0.813)23.5544.093.8<0.001100.884(0.815～0.952)22.4682.587.5<0.001120.730(0.628～0.832)33.1863.278.1<0.001βHCG(×103mIU/ml)40.617(0.502～0.731)0.2240.493.80.06760.777(0.675～0.878)2.2273.778.1<0.00180.919(0.854～0.984)34.9189.190.6<0.001100.900(0.826～0.974)28.9582.593.8<0.001120.904(0.829～0.979)16.9793.090.6<0.001

3 討論

復發(fā)性流產(chǎn)與多種因素有關，內(nèi)分泌原因導致的妊娠期激素合成異常是重要因素。本研究結果顯示，與正常妊娠者相比，復發(fā)性流產(chǎn)患者孕早期E2、P、β-HCG水平均降低，且發(fā)生再次流產(chǎn)患者各激素更低，提示復發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠后性激素水平可一定程度反映再次流產(chǎn)風險。

孕期雌激素主要由卵巢及胎盤產(chǎn)生，隨著孕周呈遞增趨勢，但先兆流產(chǎn)者偏低，其水平可作為早期胚胎發(fā)育標志[9]；國外開展的針對先兆流產(chǎn)研究證實，7周后妊娠失敗者E2水平低于同孕周繼續(xù)妊娠者，E2較高且隨孕周穩(wěn)定增長可能提示先兆流產(chǎn)預后良好[10]；國內(nèi)一項早孕期研究顯示，正常妊娠者及稽留流產(chǎn)者E2水平與日變化值均存在較大差異，可作為預測妊娠結局的良好指標[11]。本研究在以往研究基礎上進一步證實復發(fā)性流產(chǎn)患者E2水平與妊娠發(fā)育相關。

P是維持早期妊娠的激素，早孕期時可無明顯變化但正常妊娠者高于流產(chǎn)者[12]；有研究表明，復發(fā)性流產(chǎn)患者P水平僅在8～9周時存在一定差異，其他早孕時期無明顯差異，推測妊娠期P的有效性不取決于水平的升高，可能與子宮內(nèi)膜、子宮肌層孕酮受體分布及孕酮的利用率有關[13]。本研究復發(fā)性流產(chǎn)患者中，不同妊娠結局者P水平均有差異，與以往研究結果不同的原因推測可能為研究對象、檢測方法不同所致。

β-HCG可保證妊娠初期黃體的持續(xù)生長，同時促使大量雌激素形成，從而保證妊娠的正常進行。在妊娠早期，孕婦血液及尿中β-HCG可呈現(xiàn)指數(shù)性增長，妊娠8～10周達到高峰，持續(xù)1～2周后逐漸降低，妊娠中晚期維持在高峰期的10%至分娩[14]。因此在妊娠早期，β-HCG的水平及變化趨勢可較好反映妊娠發(fā)育情況。本研究中復發(fā)性流產(chǎn)患者再次流產(chǎn)者妊娠早期β-HCG水平較低，可能是胚胎發(fā)育不良的信號，也是再次流產(chǎn)的信號。

妊娠期性激素水平的變化與妊娠結局相關，因此定期監(jiān)測激素變化可預測胚胎發(fā)育情況。本研究采用ROC曲線分析了孕早期性激素水平預測妊娠結局，結果顯示在第8、10周孕時β-HCG預測效能較高，分析可能與這一時期β-HCG快速增加，且該激素由合體滋養(yǎng)細胞分泌，直接反映胚胎發(fā)育情況有關。盡管β-HCG可較好反映胚胎情況，但仍有患者β-HCG水平與再次流產(chǎn)的發(fā)生未見聯(lián)系，因此在臨床上尚需結合超聲及其他臨床指標，觀察孕囊形成情況及胚胎發(fā)育狀態(tài)，及時診斷及臨床干預，最大限度保障母嬰安全及生命健康[15]。

綜上，復發(fā)性流產(chǎn)患者再妊娠發(fā)生流產(chǎn)者在孕早期E2、P、β-HCG水平異常，這種變化助于早期預測并及時干預。本研究局限性于樣本量不足，仍有待進一步擴大樣本繼續(xù)觀察。