拉貝洛爾聯(lián)合低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期療效及對(duì)尿蛋白水平及母嬰結(jié)局影響

張 杰 李 曄

浙江省嘉興市婦幼保健院(314051)

早發(fā)型重度子癇前期(EOSP)多并發(fā)于孕34周前，此時(shí)孕周尚短，胎兒肺成熟度較低[1]。該病患者病程進(jìn)展較快，且伴有多器官功能受損，胎兒和孕婦的安全均受到極大的威脅[2]。既往研究指出，EOSP患者常出現(xiàn)低體重兒和早產(chǎn)等不良母嬰結(jié)局，且患者發(fā)病后機(jī)體整體纖溶活性降低，血液長(zhǎng)期處于高凝狀態(tài)，易導(dǎo)致血栓形成，影響到患者重要臟器和胎盤的供血情況，若不能及時(shí)有效干預(yù)極易導(dǎo)致妊娠中止，嚴(yán)重威脅母嬰安全[3]。通過(guò)降壓、利尿、充分休息、解痙以及鎮(zhèn)靜等積極干預(yù)，以盡可能保胎、延長(zhǎng)孕周，降低死胎、死產(chǎn)等并發(fā)癥發(fā)生?，F(xiàn)階段治療EOSP的常用藥物為硫酸鎂，可有效控制患者血壓，解除痙攣，但整體降壓幅度較小且藥物起效慢[4]。拉貝洛爾是一種水楊酸胺衍生物，可有效擴(kuò)張外周血管達(dá)到降低血壓以及緩解冠狀動(dòng)脈痙攣的作用，抗血小板聚集以及促進(jìn)胎肺成熟效果顯著。低分子肝素可抑制血栓形成，可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞且對(duì)胎兒影響較小[5]。本研究采用拉貝洛爾、硫酸鎂、低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用治療，以降低治療期間不良反應(yīng)發(fā)生，改善血清AngⅡ、LOP 水平，降低血壓及24h蛋白尿水平，改良母嬰結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選擇2020年1月—2021年6月于本院分娩的早發(fā)型重度子癇前期孕婦112例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)》以及《婦產(chǎn)科學(xué)》中有關(guān)早發(fā)性重度子癇前期的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②單胎妊娠；③無(wú)高危妊娠病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏或存在禁忌；②既往有生殖助孕技術(shù)治療史；③存在出血傾向或變態(tài)體質(zhì)；④合并肝、心等重大臟器疾?。虎荽嬖谠l(fā)性高血壓以及嚴(yán)重傳染性疾?。虎藓喜?yán)重語(yǔ)言視聽(tīng)障礙或者精神疾病無(wú)法與醫(yī)護(hù)人員良好配合。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各56例?；颊呒凹覍倬獣栽撗芯糠桨盖液炇鹜鈺?shū)。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 干預(yù)方法

兩組患者入院常規(guī)接受鎮(zhèn)靜、降壓治療，必要時(shí)行利尿治療。降壓治療：患者140/90 mmHg<血壓≤150/100 mmHg，口服降壓藥將血壓控制在140/90 mmHg；血壓>150/100 mmHg，靜脈降壓藥將血壓控制在140～150/90～100 mmHg。首選口服降壓藥為拉貝洛爾(江蘇迪賽諾制藥有限公司，100mg/片)2片/次，靜脈降壓藥為拉貝洛爾針(江蘇迪賽諾制藥有限公司生產(chǎn))，血壓控制不佳可聯(lián)用硝苯地平片或硝苯地平緩釋片。鎮(zhèn)靜治療：肌內(nèi)注射或口服地西泮(山東信誼制藥有限公司)2.5～10mg/次。常規(guī)給予倍他米松針肌內(nèi)注射，12mg/次，1次/d，共使用2次；根據(jù)患者病情給予糾正電解質(zhì)紊亂治療。①對(duì)照組：采用硫酸鎂治療，500ml 5%的葡萄糖液(杭州民生藥業(yè)股份有限公司，500ml:25g)+40 ml 25%的硫酸鎂(湖南科倫制藥有限公司，10ml:2.5g)1.25g/h給藥，50～100mg拉貝洛爾溶入250ml 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，滴注速度應(yīng)根據(jù)患者血壓情況適當(dāng)調(diào)節(jié)；每日控制硫酸鎂使用劑量<30g。②觀察組：500ml 5% 葡萄糖液+40 ml 25%硫酸鎂治療，治療方式同對(duì)照組，待患者血壓得到有效控制后改用口服鹽酸拉貝洛爾片(江蘇迪賽諾制藥有限公司，50mg/片)50～100 mg/次，3次/d。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)肝素鈉(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，0.2ml:5000IU)皮下注射，5000IU/次，連續(xù)治療7d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效評(píng)價(jià)于治療前及治療后對(duì)患者臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]：平均動(dòng)脈壓比治療前下降≥20mmHg，蛋白尿明顯降低，臨床癥狀完全消失，為顯效；平均動(dòng)脈壓比治療前下降10～20mmHg，蛋白尿稍降低，且臨床癥狀減輕，為有效；平均動(dòng)脈壓比治療前下降<10mmHg，或沒(méi)有改變甚至上升，蛋白尿未降低，臨床癥狀未出現(xiàn)變化，為無(wú)效?？傆行?顯效+有效。

1.3.2血清AngⅡ、LOP水平于治療前及治療1周后，取晨空腹靜脈血，放射免疫法檢測(cè)血清血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平，硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)水平。試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D公司，控制批內(nèi)差異<10%，批間差異<15%。

1.3.3血壓及24h蛋白尿水平采用電子血壓計(jì)(健太郎HBP-9020)測(cè)量收縮壓和舒張壓，連續(xù)測(cè)量3次取平均值。取患者24h尿液標(biāo)本，常規(guī)處理后取上清液檢測(cè)24h蛋白尿水平，檢測(cè)儀器為特種蛋白檢測(cè)儀(LISA500，德國(guó)里斯特公司)和全自動(dòng)生化儀(日立7060，北京普利生公司)。

1.3.4凝血功能指標(biāo)治療前及出院當(dāng)天取晨空腹靜脈血，全自動(dòng)血凝儀器(XL1000，由濟(jì)南童鑫生物科技有限公司)檢測(cè)凝血功能，檢測(cè)指標(biāo)包括血漿凝血酶原時(shí)間、血漿凝血酶時(shí)間、血漿纖維蛋白原、D-二聚體。

1.3.5不良反應(yīng)記錄治療期間兩組患者惡心嘔吐、乏力、頭痛、皮疹、腹瀉以及發(fā)熱等不良事件發(fā)生率。

1.3.6兩組母嬰結(jié)局兩組產(chǎn)后出血，新生兒早產(chǎn)、新生兒窒息、胎盤早剝以及胎兒窘迫等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

觀察組年齡(27.3±2.4)歲(23～34歲)，孕周(31.3±2.1)周(20～34)，初產(chǎn)婦40例、經(jīng)產(chǎn)婦16例；對(duì)照組年齡(27.4±2.3)歲(23～34歲)，孕周(31.1±2.2)周(21～34)，初產(chǎn)婦38例、經(jīng)產(chǎn)婦18例。兩組一般資料無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 臨床療效比較

治療1周后觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3 治療期間不良反應(yīng)

治療期間兩組均出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力、頭痛、以及發(fā)熱等不良反應(yīng)，對(duì)照組還伴有皮疹、便秘等，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生比較[例(%)]

2.4 治療前后血清AngⅡ、LOP水平

AngⅡ、LOP 水平，治療前兩組無(wú)差異(P>0.05)；治療后1周兩組均降低且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)水平比較

2.5 治療前后血壓及24h蛋白尿水平

舒張壓、收縮壓以及24h蛋白尿水平，治療前兩組無(wú)差異(P>0.05)；治療1周后兩組上述指標(biāo)均下降且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血壓及24h蛋白尿水平比較

2.6 母嬰結(jié)局

對(duì)照組新生兒窒息、胎盤早剝以及胎兒窘迫等發(fā)生率高于觀察組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組母嬰不良結(jié)局比較[例(%)]

2.7 凝血功能指標(biāo)比較

治療前凝血指標(biāo)兩組差異不顯著(P>0.05)；治療后觀察組凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間均升高，血漿纖維蛋白原、D-二聚體均下降，較對(duì)照組改善明顯(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

分組例數(shù)血漿纖維蛋白原(g/L)治療前 治療后 t P D二聚體值(mg/L)治療前 治療后 t P 對(duì)照組565.62±1.374.62±1.093.1290.0031.36±0.220.92±0.227.7460.000觀察組565.51±1.023.51±1.047.5200.0001.38±0.260.48±0.1117.4610.000 t0.3534.0360.3229.798 P0.7260.0000.7490.000

3 討論

早發(fā)型重度子癇前期是妊娠期常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，病機(jī)制和發(fā)病原因尚無(wú)統(tǒng)一定論。主流觀點(diǎn)認(rèn)為與患者全身小血管痙攣、各系統(tǒng)臟器灌流降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損狀態(tài)，增大了內(nèi)皮細(xì)胞間隙，微血管整體通透性提升進(jìn)而導(dǎo)致組織出現(xiàn)水腫[8-9]。研究指出，子癇前期患者血壓出現(xiàn)上升，因此治療時(shí)應(yīng)確保血壓處于平穩(wěn)狀態(tài)，減少血壓波動(dòng)對(duì)胎盤的血液灌注造成的影響，降低腦血管意外以及胎盤早剝等并發(fā)癥發(fā)生[10]。研究指出，肝細(xì)胞受損時(shí)，患者腎小球?yàn)V過(guò)率會(huì)出現(xiàn)一定下降，導(dǎo)致尿酸、尿素氮以及血肌酐水平升高。腎臟損害越重，尿蛋白量越高[11]。

現(xiàn)階段治療原則為迅速將血壓控制在合理范圍內(nèi)，同時(shí)改善胎盤、子宮、腎、腦、心等臟器血液循環(huán)，以降低孕婦和胎兒死亡率和病死率[12]。硫酸鎂治療重度子癇已有80多年歷史，鎂離子可阻斷神經(jīng)肌肉信息傳導(dǎo)，降低血管痙攣，提升子宮胎盤整體血流量，保證胎盤功能恢復(fù)，同時(shí)可將血管活性物質(zhì)維持在平衡狀態(tài)，有效控制抽搐并降低血壓[13]。臨床研究指出，硫酸鎂治療子癇前期有一定藥物不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)。拉貝洛爾是一種腎上腺素受體阻滯劑，用藥后藥效發(fā)生速度快，具有良好的抗血小板聚集以及促進(jìn)胎肺成熟效果。治療子癇的作用機(jī)制主要是通過(guò)對(duì)α和β腎上腺受體發(fā)揮選擇拮抗，促進(jìn)兒茶酚胺釋放，擴(kuò)張外周血管及其血容量，從而充分發(fā)揮降壓效果[14]。低分子肝素具有良好的抗血栓形成效果，是治療和預(yù)防血栓的常見(jiàn)抗凝藥物，低分子肝素對(duì)凝血酶整體影響較小，因此治療期間引發(fā)出血的可能性較低，毒副作用低，可更好保護(hù)母嬰安全[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療1周后觀察組治療有效率高于對(duì)照組，提示早發(fā)型子癇前期采用拉貝洛爾+硫酸鎂+低分子肝素鈉方式治療可有效提升治療效果，緩解臨床癥狀；治療期間兩組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組還伴有皮疹、腹瀉等，但觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，提示聯(lián)合治療在保證治療效果前提下未增加不良反應(yīng)。研究指出，鎂離子具有用量受限、作用范圍窄的局限，使用不當(dāng)極易引發(fā)鎂中毒以及高鎂血癥，且高濃度鎂離子會(huì)對(duì)患者呼吸功能產(chǎn)生抑制，使用鎂離子治療有80%的患者伴有心率加快、氣短、心慌以及面色潮紅等癥狀，考慮主要原因在于硫酸鎂過(guò)度擴(kuò)張血管導(dǎo)致，因此部分患者存在因不良反應(yīng)明顯而被迫停止用藥等情況[16-17]。聯(lián)合用藥不僅可降低硫酸鎂用量，在確保治療效果同時(shí)降低了毒副作用。AngⅡ具有調(diào)控血壓和維持電解質(zhì)平衡的作用，與Ⅰ型受體結(jié)合后對(duì)胎盤發(fā)育造成影響；LOP是一種氧化應(yīng)激指標(biāo)，可對(duì)細(xì)胞和生物膜的功能造成損害，導(dǎo)致血小板聚集，自由基氧化損傷狀態(tài)下具有一定細(xì)胞毒性。本研究治療后觀察組AngⅡ、LOP 指標(biāo)下降程度更明顯，提示聯(lián)合用藥可改善血管血流狀況，降低細(xì)胞毒性[18-19]。治療后觀察組舒張壓、收縮壓以及24h蛋白尿水平改善情況更明顯，早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、胎盤早剝以及胎兒窘迫發(fā)生率更低；在凝血功能方面，觀察組凝血各項(xiàng)指標(biāo)改善程度均較對(duì)照組明顯，凝血酶原時(shí)間是外源凝血系統(tǒng)的敏感性指標(biāo)，可有效反映血漿外源凝血因子水平；凝血酶主要反應(yīng)患者血漿中抗凝物質(zhì)水平；纖維蛋白原與凝血活性關(guān)系密切，該指標(biāo)水平越高提示機(jī)體出現(xiàn)血小板聚集的風(fēng)險(xiǎn)越高，也是血栓出現(xiàn)的一項(xiàng)危險(xiǎn)指標(biāo)；D-二聚體是機(jī)體纖溶亢進(jìn)以及高凝狀態(tài)的主要標(biāo)志物，主要用于表達(dá)機(jī)體凝血狀態(tài)。

綜上所述，采用拉貝洛爾聯(lián)合低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期療效提高著，可降低治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，改善血清AngⅡ、LOP 水平，降低舒張壓、收縮壓以及24h蛋白尿水平，改善母嬰不良結(jié)局。