腹腔鏡手術聯(lián)合GnRH-a治療子宮內膜異位癥伴不孕癥對患者血清自身免疫功能及卵巢功能影響

方金華 許 莉 原二芳

海南省?？谑袐D幼保健院(570203)

子宮內膜異位癥(EMs)部分可引起不孕[1]。是育齡婦女不孕的獨立危險因素[2]。目前手術是治療EMs伴不孕的首選方法，腹腔鏡手術為當前主流術式，但單純手術治療難以清除內膜組織病灶，術后有較高復發(fā)風險，因此臨床上多結合藥物治療以提高術后效果[3-4]。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)是治療EMs最有效藥物，但干預有效性仍存在一定爭議[5-7]。EMs導致不孕的作用機制復雜，目前認為主要與盆腔解剖結構及輸卵管改變、免疫功能異常、內分泌異常等因素相關，各因素共同作用導致不孕癥的發(fā)生[8-9]。分析治療方法對這些因素的影響或可為明確治療效果、治療機制提供理論依據。本研究以EMs伴不孕患者作為研究對象，分析腹腔鏡手術聯(lián)合GnRH-a的治療效果，分析血清自身免疫抗體AsAb、AEmAb、AZpAb及卵巢功能指標變化，探討腹腔鏡手術聯(lián)合GnRH-a治療的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年9月—2018年9月本院婦科收治的EMs所致不孕癥患者。納入標準：①年齡20～35歲；②符合《中華婦產科學》中不孕癥診斷標準[10]；③符合《子宮內膜異位癥診治指南》[11]標準確診為EMs；④有腹腔鏡手術指征，因EMs導致不孕(排除宮腔子宮內膜粘連)；⑤卵巢病灶≥4cm包塊，深部浸潤型病灶；⑥有手術意愿可進行隨訪，對本研究知情并簽署同意書。排除標準：①因排卵障礙、子宮畸形等其他因素導致不孕不育或其他不適合受孕疾??；②合并中重度婦科炎癥、卵巢病變、巨大卵巢囊腫等疾病；③伴有嚴重內外科疾病、惡性腫瘤、精神系統(tǒng)疾?。虎芙肽晔褂眉に仡愃幬镏芷谥委煟虎轃o法按時服藥或不能及時復診、復查；⑥對本研究藥物過敏。本研究經倫理委員會審批。

1.2 治療方法

基于患者意愿分組，入組后明確病情取得患者知情同意后，均行腹腔鏡手術治療。月經干凈后1周內進行手術，術前常規(guī)陰道、腸道準備。常規(guī)全身麻醉，建立氣腹并置入腹腔鏡，全面探查腹腔器官及腹膜情況，鈍、銳性及雙極電凝分離粘連組織，基本恢復盆腔器官解剖結構。行異位病灶電灼術或囊腫剝離術，結節(jié)狀病灶采用病灶表面電灼，完全氣化破壞病灶；對于游離的巧克力囊腫結構，采用單極電鉤穿破囊壁，沖洗囊內液體，擴大切口并剔除囊腫壁，裝袋取出，注意避免組織污染或組織遺留在腹腔形成新的異位灶。行輸卵管美蘭通液術，輸卵管有粘連或縮窄的部位進行松解，傘端閉鎖者行輸卵管造口。手術結束后生理鹽水沖洗腹腔，術后盆腔留置幾丁糖等制劑防止粘連。觀察組術后第3天始肌內注射GnRH-a(達菲林)，每次3.75mg，每28d注射1次，共注射3次；對照組術后給予2.5mg孕三烯酮治療，每周2次，連續(xù)用藥6個月。

1.3 觀察指標

于術前及術后3、6個月時采用模擬數(shù)字評分法(VAS)[12]評價疼痛情況，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清自身免疫抗體AsAb、AEmAb、AZpAb等水平，試劑購自北京美迪科生物科技有限公司；卵巢功能相關指標雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)水平，采用電化學發(fā)光法檢測。兩組均于術后3、6、12、24個月時門診隨訪。隨訪內容包括月經、避孕、輔助生殖措施選擇、妊娠、EMs復發(fā)等情況，血或尿人絨毛膜促性腺激素陽性，妊娠至分娩并產出正常足月新生兒為正常妊娠；影像學檢查提示出現(xiàn)新病灶，且為EMs典型癥狀視為復發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 一般情況

共納入患者122例，觀察組(62例)及對照組(60例)。兩組年齡、不孕年限、EMs病程、包塊直徑、生育指數(shù)評分(EFI)等比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 手術前后患者疼痛情況

VAS評分兩組患者術前無差異(P>0.05)，術后3、6個月時觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組手術前后VAS評分比較(分，

2.3 手術前后血清抗體轉陰情況

血清AsAb、AEmAb、AZpAb陽性率，兩組術前、術后3個月比較無差異(P>0.05)；術后6個月時觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組手術前后血清自身免疫抗體陽性率比較[例(%)]

2.4 手術前后卵巢功能指標變化

術后3、6個月觀察組卵巢功能指標水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組手術前后卵巢功能指標比較

2.5 術后妊娠情況

兩組助孕率無差異(P>0.05)，術后12、24個月時累計妊娠率、正常良好妊娠率觀察組均高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組隨訪期間妊娠情況分析[例(%)]

2.6 隨訪術后EMs復發(fā)及不良反應情況

觀察組術后12個月(2例，3.2%)、24個月(3例，4.8%)EMs復發(fā)率與對照組(4例，6.7%)(9例，15.0%)比較無差異(χ2=0.772、3.550，P=0.380、0.060)。兩組均未見明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

EMs是一種良性疾病，但可表現(xiàn)出與惡性腫瘤類似的生長能力，腹腔鏡手術創(chuàng)傷小，術中出血少，術后恢復快，但術后仍存在不同程度復發(fā)，得不到理想的治療效果。孕激素是腹腔鏡聯(lián)合治療方法，本研究使用的孕三烯酮，有抗孕激素及抗雌激素作用，可直接作用于內膜及異位灶，引起異位灶萎縮。GnRH-a是一種多肽神經激素，對神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及內分泌系統(tǒng)均存在密切聯(lián)系。既往已研究證實GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡手術對EM患者癥狀的改善效果，但對患者遠期妊娠、復發(fā)的影響研究有不同結論[13]。國外一項大樣本研究證實，在腹腔鏡基礎上聯(lián)合使用GnRH-a可提高EMs患者術后2年累計妊娠率，降低復發(fā)[14]；郭清萍等[15]開展的一項研究證實，與孕三烯酮比較，腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療的總體有效率(95.65%)顯著高于孕三烯酮治療(71.74%)；朱曉華等[16]研究證實，腹腔鏡聯(lián)合孕三烯酮治療及GnRH-a治療有效率分別為70.00%、92.50%，1年妊娠率分別為42.50%、65.00%，1年復發(fā)率分別為25.00%、7.50%。本研究結果顯示，聯(lián)合使用GnRH-a治療后12個月時累計妊娠率較高，這一趨勢與朱曉華等[16]研究結果類似，但復發(fā)率有所差異，差異原因可能與隨訪時間、藥品廠家等因素相關。

EMs導致不孕的機制復雜，目前認為免疫功能異常、內分泌功能異常是重要原因[17-18]。EMs是一種相對器官特異性自身免疫病，患者子宮腹腔病灶內存在大量腹水，其中有大量活化的巨噬細胞，這些巨噬細胞參與多個環(huán)節(jié)的免疫反應，同時也對精子活力、受精作用造成影響，影響受孕[19]；患者腹腔液內免疫細胞也可刺激細胞因子的增加，這些細胞因子可明顯抑制精子穿透卵細胞的能力，造成不孕，部分細胞因子如白細胞介素-8(IL-8)也可趨化單核細胞，增加新生血管的生成，通過自分泌作用促進異位內膜的定植，加重EMs病情進展[20]。AsAb、AEmAb、AZpAb是一類影響受孕、可導致流產的自身免疫抗體，張宏威等[21]研究顯示，與健康體檢女性比較，不孕癥患者血清AsAb、AEmAb、AZpAb陽性率較高；而一項針對EMs的研究表明，未干預的患者可出現(xiàn)自然殺傷細胞數(shù)量減少，免疫屏障被破壞，機體相關抗體增加[22]。分析免疫水平變化或可為患者不孕治療效果評估提供一定參考。本研究結果顯示，在術后6個月時觀察組血清AsAb、AEmAb、AZpAb陽性率均低于對照組，提示腹腔鏡手術聯(lián)合使用GnRH-a可降低機體免疫性抗體水平。分析認為：一方面腹腔鏡手術可較好去除子宮內膜異位灶，降低機體免疫系統(tǒng)對異位灶的攻擊，降低自身抗體；GnRH-a治療也可通過抑制激素分泌，抑制異位灶的增殖，促使自身抗體的轉陰。既往張玲玉等[23]探討了GnRH-a對子宮內膜異位癥大鼠的影響，結果顯示給予GnRH-a后第4周，小鼠異位灶內血清TNF-α、StAR表達水平明顯降低，同時異位病灶體積也明顯降低；朱敏珊等[24]開展的一項臨床研究也證實，給予GnRH-a治療可降低患者AsAb、AEmAb、AZpAb等免疫指標抗體陽性率。本研究在以往研究結果基礎上進一步證實，腹腔鏡手術聯(lián)合使用GnRH-a對EMs伴不孕有較好臨床效果。

內分泌功能異常也是不孕發(fā)生的重要原因，研究表明，EMs患者可伴有高泌乳素血癥，泌乳素分泌異?？捎绊懧殉驳姆置诠δ軓亩鸩辉衃25]；另外也有研究證實，EMs患者易發(fā)生黃體功能不全，這可能也是引起不孕的重要機制[26]。本研究治療后兩組血清E2、FSH、LH均降低且觀察組各指標降幅更大，提示腹腔鏡手術聯(lián)合使用GnRH-a可對相關性激素水平發(fā)揮更大的調節(jié)作用。結合EMs導致不孕的機制，推測GnRH-a的免疫抑制效應及改善內分泌激素效應是提高妊娠率、降低復發(fā)的可能機制。

腹腔鏡手術聯(lián)合使用GnRH-a可提高EMs伴不孕患者妊娠率，降低復發(fā)，其機制可能與GnRH-a的免疫抑制效應及改善性激素效應相關，整體效果較孕激素效果更好。本研究樣本量較少，且患者遠期受孕情況可受其他因素影響，本研究未對這些混雜因素進行收集及分析，仍有待擴大樣本量并進行因素分析，進一步探討GnRH-a對EMs伴不孕治療效果。