肺磨玻璃密度結節(jié)全程管理的研究進展
——影像診斷、風險預測、生長判斷、處理策略和預后判斷

葉曉丹

隨著胸部CT篩查的廣泛開展，肺結節(jié)檢出率呈不斷上升的趨勢。檢出的病灶中大多尺寸較小、形態(tài)學特征不明顯，診斷存在一定難度。在當前的醫(yī)療環(huán)境下，肺結節(jié)存在過度診斷的情況，頻繁復查也有潛在的輻射致癌風險。其中，磨玻璃密度結節(jié)作為篩查結節(jié)的常見類型，其發(fā)病率高、病因復雜、演進機制不明、與實性病變的發(fā)展和轉歸存在較大差異，故應區(qū)分對待。因此，準確鑒別和風險分層，高效合理地制訂個體化診療方案，在減少射線暴露、提高診療效果和緩解患者緊張情緒等諸多方面有重要意義。近年來，計算機技術在醫(yī)學領域的發(fā)展突飛猛進，在肺結節(jié)的檢測、定量分析和深度學習等方面均取得了顯著的成果。本文從影像診斷、風險預測、生長判斷、處理策略和預后判斷等方面探討磨玻璃密度結節(jié)患者的全程管理問題。

1 影像診斷

1.1 影像檢查和后處理技術影像檢查和后處理技術的正確應用是準確診斷的前提和基礎。高分辨率CT是肺磨玻璃密度結節(jié)的主要檢查手段，多平面重組為鑒別診斷磨玻璃密度結節(jié)的性質提供重要的形態(tài)學依據(jù)。另外，基于高分辨率CT影像的定量分析及人工智能的應用對磨玻璃密度結節(jié)的風險分級和隨訪策略的制訂亦有幫助（圖1）。

1.2 鑒別診斷研究發(fā)現(xiàn)肺磨玻璃密度結節(jié)的尺寸與性質以及侵襲程度具有顯著的相關性，直徑越大，惡性的可能性越大，侵襲性越高。持續(xù)存在的磨玻璃密度結節(jié)大多為腫瘤性或局灶纖維性，亞厘米級腫瘤性磨玻璃密度結節(jié)形態(tài)學特征不明顯，隨著疾病的進展，出現(xiàn)空泡征、毛刺征、分葉征或支氣管血管改變等惡性征象時，常提示結節(jié)具有侵襲性，應終止隨訪并及時手術治療。

空泡征是磨玻璃病灶最常見的惡性征象，在手術的惡性結節(jié)中占74.7%。毛刺征是美國胸科協(xié)會（ACCP）指南肺結節(jié)惡性預測模型中的獨立預測因素，但在磨玻璃密度結節(jié)中發(fā)生率較低，典型細短毛刺僅見于實性為主的混合磨玻璃密度結節(jié)。分葉征診斷周圍型肺癌的特異度高達97.6%，也是判斷磨玻璃密度肺腺癌中含有高級別成分的重要依據(jù)。

2 肺結節(jié)的風險預測

2.1 浸潤性預測磨玻璃密度肺癌的大小和浸潤性呈正相關。亞厘米級肺腺癌，尤其是純磨玻璃密度結節(jié)，常為腺體前驅病變，包括不典型腺瘤樣增生（AAH）和原位癌（AIS）。微浸潤腺癌（MIA）多為較大、分葉狀或不規(guī)則的混合性磨玻璃密度結節(jié)，實性成分＞5 mm，CT值也較高。此外，MIA常有肺血管改變、空氣支氣管征和胸膜凹陷征象。紋理分析也發(fā)現(xiàn)在部分實性結節(jié)中，較高的峰度和較小的質量有助于將浸潤前病變和浸潤性肺腺癌（IAC）準確區(qū)分。

2.2 亞型預測2011年國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）發(fā)表的IAC組織學分類為以下五種：附壁、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和實性，其中附壁亞型預后最佳。有研究表明深分葉、棘突征、血管和支氣管改變，CT值＞-472.5HU和實性成分占比（CTR）＞27.4%，提示病灶為侵襲性肺腺癌，缺乏附壁成分。2021年WHO肺腫瘤分類標準將含有微乳頭和實體亞型定義為高級別類型，其是局部復發(fā)的獨立預測因素，常提示預后更差。筆者的研究結果表明IAC的高分辨率CT征象中，病灶大小、密度與分葉征與其是否含有高級別成分有一定的相關性。臨床指標聯(lián)合CT征象的邏輯回歸模型具有較好的診斷效能，可為臨床診斷及外科治療方案提供一定的參考依據(jù)。

3 生長判斷

傳統(tǒng)認為，在臨床工作中大多數(shù)磨玻璃密度結節(jié)長期穩(wěn)定，因此未予足夠重視。但是據(jù)文獻報道，以直徑增加2mm作為結節(jié)增大的標準，26%的磨玻璃密度結節(jié)長期隨訪可觀察到生長。磨玻璃密度結節(jié)的發(fā)展趨勢與病灶大小和密度有顯著相關性。據(jù)文獻報道，以直徑為10mm作為閾值，＞10mm的純磨玻璃密度結節(jié)生長間隔明顯較＜10mm的病灶更短。直徑≥8mm的混合磨玻璃密度結節(jié)病灶生長間隔明顯比＜8mm的更短。實體部分≤5mm的亞實性結節(jié)（SSNs）管理可依據(jù)直徑細分。磨玻璃密度結節(jié)的形態(tài)特征，包括基線檢查的大小、邊界清楚、空泡征以及有癌癥史等，可能是未來生長和惡變的標志（指示因子？指示因素？指標？）。研究發(fā)現(xiàn)初始大小超過10 mm、存在實性成分、年齡超過65歲以及男性都是磨玻璃密度結節(jié)生長的危險因素。影像組學列線圖和深度學習也被應用于預測難定性結節(jié)的生長概率，能夠較準確地進行生長預測，從而為個體化隨訪方案的制訂提供依據(jù)（封二彩圖1）。

臨床曾認為隨訪穩(wěn)定2年及以上的結節(jié)通常是良性，但腫瘤性磨玻璃密度結節(jié)的生長相對緩慢，亦可穩(wěn)定多年。尤其是純磨玻璃密度結節(jié)，長期無變化也需慎重對待。有研究認為對純磨玻璃密度結節(jié)的治療并不具有成本效益，因為純磨玻璃密度結節(jié)以腺體前驅病變?yōu)橹?，病理學常不具有侵襲性。采用修訂版肺部CT篩查報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)指南（Lung-RADS Version1.1）的策略對治療部分實性結節(jié)具有成本效益；實性成分的最佳閾值為4 mm，可產生最多的質量調整壽命年（QALY）。

目前難定性肺結節(jié)的臨床常用隨訪指南如下：美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）《肺癌診療指南第3版》、《肺結節(jié)的評估亞洲共識指南》、《Fleischner協(xié)會肺結節(jié)處理策略指南2017年》、中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺癌學組和中國肺癌防治聯(lián)盟專家組的《肺結節(jié)診治中國專家共識（2018年版）》及美國國家綜合癌癥網（NCCN）發(fā)布的《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南2021年（第2版）》。Fleischner協(xié)會指南建議每1～2年對持續(xù)存在的GGO進行一次隨訪CT。NCCN指南認為“非實性結節(jié)可能需要較長時間的隨訪，推薦直徑在6mm以上的磨玻璃密度結節(jié)在6～12個月時復查CT以確認穩(wěn)定，并于后續(xù)進行2年一次的CT隨訪，直至5年。但是，也有研究指出，即使是小于6 mm且穩(wěn)定5年的磨玻璃密度結節(jié)都不應忽視，尤其是隨訪過程中出現(xiàn)新的實性成分、空泡征和曾患其他腫瘤病史，是磨玻璃密度結節(jié)生長的重要危險因素。中國專家共識結合我國國情提出分級診療：（1）直徑＜5mm的患者在基層醫(yī)院或根據(jù)患者意愿管理；（2）直徑5～10 mm者建議行病理檢查或轉至肺結節(jié)分中心管理；（3）直徑＞10 mm且肺結節(jié)分中心未明確診斷者可由聯(lián)盟協(xié)助指導管理。

筆者團隊研發(fā)的生長預測軟件可根據(jù)基線掃描的病灶分割，通過深度學習判斷其生長趨勢，從紋理和形變兩方面特征可視化地預測未來時刻的灰階影像，為患者制訂個體化隨訪方案。該軟件的效能經多中心驗證后有望在云醫(yī)療體檢中發(fā)揮作用。

4 處理策略

經過嚴格的影像學評估，具有浸潤性的肺腺癌目前首選的治療方法是手術。傳統(tǒng)認為接受肺葉切除術的患者相比接受楔形切除術和肺段切除術的患者有更好的生存率和更低的復發(fā)率，因此肺葉切除術和縱隔淋巴結清掃一直以來成為首選手術方案。然而，近些年胸外科醫(yī)生普遍認為，亞肺葉切除適用于“影像學無侵襲性”的磨玻璃密度肺結節(jié)；并且磨玻璃密度結節(jié)術前無需針刺活檢（PCNB），因為影像學評估與病理的符合度高，針刺活檢存在創(chuàng)傷并發(fā)癥和輻射風險，而視頻輔助胸腔鏡手術操作相對容易且不會對患者造成較大傷害。

此外，針對肺功能無法耐受手術、兩肺多發(fā)磨玻璃密度肺腺癌或合并其他不適合手術的情況，立體定向放射治療（SABR）、射頻消融及放射粒子植入等也可作為良好的替代治療。2017年Sun等發(fā)布了SABR的一項平均隨訪時間達7.2年的II期前瞻性臨床試驗的研究，結果顯示SABR治療的早期肺癌患者總體生存率和局部控制率不遜于手術治療。因此，目前認為SABR是無法手術的早期非小細胞肺癌患者首選的治療方式。雖然筆者認為SABR是否會使病期較長的患者受益，以及是否應該在可手術的患者中推廣仍有待進一步研究，且存在發(fā)生第二原發(fā)癌的可能性，但筆者證實第二原發(fā)肺癌往往可以治愈。因此，SABR后應密切隨訪，以免錯過第二原發(fā)癌或復發(fā)后有限的可以治愈時間窗。也有研究肯定SABR作為手術治療的替代價值，并鼓勵進一步研究SABR是否可以擴大受益人群，以及如何將其與系統(tǒng)治療進行最佳組合。

5 預后判斷

磨玻璃密度結節(jié)預后較好。磨玻璃密度結節(jié)中的成分是重要的預后因素，純磨玻璃密度結節(jié)和磨玻璃成分＞50%的部分磨玻璃密度結節(jié)的患者5年生存率為100%，磨玻璃成分＜50%的部分磨玻璃密度結節(jié)患者5年生存率為98%。有研究報道純磨玻璃密度結節(jié)、混合磨玻璃密度結節(jié)（0＜CTR＜0.5）和部分實性結節(jié)（PSN）（0.5＜CTR＜1）患者的5年RFS分別為99.43%、94.31%和88.95%。

接受亞肺葉切除術的患者較傳統(tǒng)肺葉切除的患者肺功能損失小，術后恢復快。術中冰凍結果為腺體前驅病變（包括不典型腺瘤樣增生和原位腺癌）的患者，接受亞肺葉切除術，不做淋巴結清掃，5年無復發(fā)生存率（RFS）為100%。術后CT掃描不僅可用于評估復發(fā)和轉移，也可用于輔助判斷肺容積恢復的程度，從而更全面地評估患者的生活質量與治療獲益。

另一方面，過度隨訪的負面影響也不容忽視。研究指出每2 500名接受篩查的參與者中，約有1名癌癥死亡可能由CT成像的輻射引起?？紤]到肺磨玻璃密度結節(jié)良好的預后，患者術后很少需要進行CT掃描復查；特別是對于有AIS/MIA病理的病灶，完整切除后的3～5年，CT掃描并非必檢項目。

6 總結與展望

胸部影像篩查的廣泛開展在肺癌早診早治及關口前移中具有重要影響。磨玻璃肺結節(jié)的診斷主要依賴HRCT，大小、密度和形態(tài)學表現(xiàn)是鑒別診斷和判斷浸潤性的關鍵，對治療方案的制訂有指導意義。計算機輔助對磨玻璃密度結節(jié)的檢出、定量分析、風險評估、處理策略制訂和預后判斷等方面具有重要的補充價值。基于人工智能定量分析模式將進一步深化磨玻璃密度肺結節(jié)的科學監(jiān)測，并推進個體化、全流程及全生命周期管理的進程。

（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取）