阿爾茨海默病腦鐵沉積的QSM定量分析研究進展

張 琴，侯勇哲，王 琳

（1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院放射科，蘭州 730030）

0 引言

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）于1907年由德國精神病學醫(yī)生Al?is Alzheimer提出[1]，是一種會導致患者認知功能下降、語言和空間等記憶丟失甚至喪失自理能力的，與年齡、衰老相關的神經(jīng)退行性疾病，也是引起癡呆最常見的病因，縮短了老年人的壽命[2-4]。AD的診斷依賴于臨床癥狀和量表評分，主觀性較強，診斷可信度與醫(yī)師的臨床經(jīng)驗關系密切，因此，急需一種簡便、敏感、客觀的診斷技術，以便AD患者的早期篩查和診療[5]。AD的病理特征為腦灰質(zhì)區(qū)β淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）和tau蛋白異常聚集，有研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)異常聚集的Aβ和tau蛋白內(nèi)鐵含量比較高，鐵沉積可能參與AD的病理生理過程[6-7]。

定量磁敏感成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一種用于定量檢測組織磁化率值（magnetic susceptibility values，MSV）的MRI新技術，可無創(chuàng)檢測活體中的腦鐵含量。因為QSM技術可用于定量檢測AD患者腦內(nèi)鐵沉積，故腦鐵沉積的活體檢測是AD等神經(jīng)退行性疾病研究的熱點。

1 正常腦鐵作用及腦鐵沉積在AD中的致病機制

腦鐵含量在正常成人大腦中的分布具有空間異質(zhì)性，與皮質(zhì)區(qū)鐵含量相比，基底節(jié)區(qū)的鐵含量相對豐富。鐵在腦組織中主要以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式存在，參與電子轉(zhuǎn)移、氧的輸送、髓鞘以及神經(jīng)遞質(zhì)的合成[8]，對大腦的生理功能起著重要作用。當人體鐵代謝出現(xiàn)異常沉積時，機體內(nèi)缺乏主動清除鐵的機制，使得過量的鐵集聚于神經(jīng)元或其周圍，導致有毒氧自由基的產(chǎn)生，有毒氧自由基可使細胞膜脂質(zhì)過氧化、線粒體和DNA損傷以及細胞凋亡，最終導致神經(jīng)元損傷。

Smith等[9]在對臨床前期AD患者和輕度認知功能障礙患者的研究中發(fā)現(xiàn)，AD患者鐵穩(wěn)態(tài)發(fā)生失衡導致鐵在灰質(zhì)中異常集聚，異常增多的鐵可誘導氧化應激反應，故鐵穩(wěn)態(tài)失衡被認為是AD發(fā)生的前兆，這一結(jié)論后來被Raven等[7]證實。Van Duijn等[10]觀察到AD患者腦鐵沉積與額葉皮質(zhì)區(qū)Aβ和tau蛋白異常聚集存在關聯(lián)，且鐵和異常聚集的蛋白質(zhì)相互作用進一步促進了鐵和Aβ、tau蛋白的產(chǎn)生和聚集，進而增強了其氧化能力，加速神經(jīng)元細胞的死亡[11]，從而誘導AD發(fā)生[12]。AD患者除了鐵沉積引起磁化率改變外，髓鞘的缺失也可導致受影響區(qū)域的磁化率增加[13]，磁化率可能與Aβ和tau蛋白聚集有關[14]，這是應用QSM技術定量檢測AD患者腦鐵沉積的理論根據(jù)。此外，Aβ的異常聚集且伴有鐵沉積也為應用QSM技術無創(chuàng)檢測Aβ提供了成像基礎。因此，通過QSM技術檢測腦內(nèi)鐵沉積部位可能為理解AD的病理生理機制提供新的見解。

2 QSM技術在AD研究中的價值

2.1 QSM技術在定量檢測AD患者腦鐵含量中的價值

Port等[15]于2000年首次對磁化率做了定量分析，近年來也有諸多學者應用QSM技術檢測AD患者深部灰質(zhì)核團的鐵含量[16-23]。QSM技術的出現(xiàn)將磁化率從定性研究引向定量研究，開啟了磁化率研究的新紀元。

QSM技術是一種對相位圖信息后處理得到相應組織磁場的變化，再結(jié)合幅值圖信息計算出磁化率[24]，從而定量檢測磁化率變化的新成像技術。相較于傳統(tǒng)磁敏感技術，QSM技術幾乎沒有暈染偽影且不受感興趣區(qū)幾何形狀的影響，其具有高特異度、高信噪比以及對于磁場細微變化的高敏感度特性，對鐵和鈣沉積有敏感的發(fā)現(xiàn)能力[25]，可定量檢測AD患者腦內(nèi)鐵沉積以及評估患者的病損程度，在臨床癥狀出現(xiàn)之前就可對病變區(qū)進行監(jiān)測并評估疾病的發(fā)展程度及預后情況。QSM技術還可以通過定量分析鐵含量的平均易感性來幫助檢驗藥物對鐵沉積的治療效果，為臨床了解疾病發(fā)展與轉(zhuǎn)歸提供參考[26]。Spotorno等[3]使用QSM和tau蛋白-正電子發(fā)射斷層顯像（tau-position emission tomography，tau-PET）等技術來研究AD患者腦鐵沉積與異常tau蛋白沉積之間的關系，研究表明在一些受AD影響的腦區(qū)，鐵含量和tau-PET信號都有所增加。此外，因QSM技術可以量化潛在的磁敏感性，其結(jié)果受人為因素影響相對較小，可用于監(jiān)測潛在疾病（如AD）的進展。目前，QSM技術在監(jiān)測血氧飽和度及出血性疾病等方面已有較多應用與研究[27-28]。

由于QSM技術克服了從場圖到磁源的困局和去除背景場的難題，因此其能更真實、更精確地反映磁化率的空間分布并得到相位圖信息和磁敏感強度，在顯示AD等神經(jīng)退行性疾病患者腦鐵沉積部位方面具有一定優(yōu)勢。

2.2 QSM技術在AD診斷中的價值

目前，AD患者基底節(jié)區(qū)過量的鐵沉積已被認為是AD的病理改變之一，而Aβ最早累積的位置也是基底節(jié)區(qū)。由于Aβ異常聚集常伴有鐵沉積，通過檢測鐵含量可間接反映Aβ的異常聚集。楊奡偲[29]通過應用QSM技術研究AD患者灰質(zhì)核團及全腦皮層的鐵沉積水平和空間分布特點發(fā)現(xiàn)，在深部灰質(zhì)核團中，AD組左側(cè)尾狀核及雙側(cè)殼核的磁化率顯著高于健康對照組，在皮層腦區(qū)中，AD組雙側(cè)豆狀殼核、右側(cè)海馬旁回、頂下回、緣上回、角回及左側(cè)嗅皮質(zhì)、枕下回、顳橫回、顳上下回的磁化率也顯著高于健康對照組。此外，楊奡偲[29]還發(fā)現(xiàn)左側(cè)殼核、海馬旁回、小腦和嗅皮質(zhì)鐵含量的增加也可作為診斷AD的影像學標志。Vinayagamani等[30]也指出QSM技術測定腦組織內(nèi)殼核鐵含量和海馬萎縮一樣都可以作為診斷AD的依據(jù)，這與Li等[16]的研究結(jié)果（殼核的磁化率可作為早期診斷AD的影像學標志物）類似，此外，他們的研究還觀察到在AD進展過程中基底節(jié)鐵沉積及血液灌注減少。Liu等[17]選取殼核、尾狀核和蒼白球為感興趣區(qū)域，應用QSM技術測量磁化率，發(fā)現(xiàn)尾狀核的磁化率可能是AD患者認知功能障礙的影像學標志，這一結(jié)論驗證了特定腦區(qū)的鐵含量變化在AD患者預測診斷中具有一定價值[31]（如圖1所示）。Cogswell等[32]在易感性與已建立的AD臨床和影像學標志物之間的關系的研究中發(fā)現(xiàn)，深部灰質(zhì)核團特別是蒼白球和殼核的易感性可能是認知能力下降、Aβ沉積和tau蛋白配體靶外結(jié)合的標志。此外，一項基于QSM技術探討皮層下鐵沉積是否與載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型相關的研究發(fā)現(xiàn)，ApoE4基因攜帶者海馬和杏仁核的磁化率較高，而ApoE2基因攜帶者僅海馬的磁化率較高[33]。另一項研究通過QSM技術檢查了認知功能障礙患者深灰質(zhì)中ApoE2基因突變狀態(tài)與鐵沉積之間的關系，發(fā)現(xiàn)蒼白球的磁化率與ApoE4基因狀態(tài)有關，而尾狀核和殼核的磁化率與年齡等其他因素有關[34]，這表明大腦深部核團中的磁化率受ApoE基因和年齡的調(diào)節(jié)。

圖1 不同患者與認知功能正常者的QSM[31]

隨著AD的病程進展，不同的大腦區(qū)域會受到磁化率變化的影響，因此通過QSM技術對臨床前期AD患者腦鐵含量的研究可實現(xiàn)其在AD早期診斷中的價值。事實上，基于QSM技術了解AD患者大腦鐵沉積部位可能會為神經(jīng)保護策略提供參考，進而為臨床早期篩查、診療AD提供可視化的影像學依據(jù)。

2.3 QSM技術在AD鑒別診斷中的價值

QSM技術可作為AD患者鑒別診斷的一種可靠手段[29]。Hwang等[35]的研究結(jié)果表明，QSM技術可用于AD患者、認知功能正常者及輕度認知功能障礙患者的鑒別（如圖2所示）。Sato等[36]也采用QSM技術和基于體素的形態(tài)測量開發(fā)了一種新的AD診斷指標，與傳統(tǒng)基于體素的形態(tài)學測量的指標相比，基于QSM技術的磁化率診斷指標提高了對輕度認知功能障礙和認知功能正常的鑒別能力。Kim等[37]通過計算腦內(nèi)磁化率和基于體素的灰質(zhì)體積（gray matter volume，GMV）評估19例認知功能正常者、19例遺忘型輕度認知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者和19例AD患者鐵沉積引起的敏感性變化，并將結(jié)果與神經(jīng)元丟失引起的GMV變化進行比較，結(jié)果表明與GMV相比，磁化率在認知功能正常者和AD患者之間表現(xiàn)出更多具有顯著差異的區(qū)域。與認知功能正常者相比，aMCI患者和AD患者的GMV減少，但磁化率增加。磁化率在楔前葉和皮質(zhì)區(qū)比GMV更能區(qū)分aMCI患者和認知功能正常者。在鐵和Aβ的聚集區(qū)域，磁化率可用于區(qū)分認知功能正常者和aMCI患者，表明QSM技術在AD的早期診斷中有一定的價值。此外，董俊伊[18]基于QSM技術定量測量59例AD患者和22例認知功能正常者的大腦灰質(zhì)核團鐵沉積及靜脈血氧水平，并分析磁化率與認知評分的相關性，發(fā)現(xiàn)AD患者的腦灰質(zhì)核團存在鐵異常沉積，故磁化率增高，且AD患者大腦灰質(zhì)核團磁化率與認知功能有關聯(lián)，進一步采用AUC評價各磁化率診斷AD的效能發(fā)現(xiàn)，腦灰質(zhì)核團尤其是左側(cè)蒼白球（AUC為0.685、閾值為139.29、特異度為72.7%、敏感度為62.7%）以及左側(cè)齒狀核靜脈（AUC為0.685、閾值為177.50、特異度為95.5%、敏感度為37.3%）的磁化率可以用于AD的鑒別診斷。QSM技術用于鐵沉積的檢測可能解釋了與AD退行性變過程相關的病理改變，對AD患者、認知功能正常者及輕度認知功能障礙患者的鑒別有輔助診斷價值。

圖2 3D-T1WI、幅度、相位、相對差分場及包含80%以上灰質(zhì)和白質(zhì)的QSM代表性分割圖像[35]

QSM技術有助于鑒別認知功能正常者、AD患者及輕度認知功能障礙患者，并可以無創(chuàng)性地監(jiān)測動靜脈畸形血管內(nèi)的血氧飽和度，在治療過程中監(jiān)測疾病進展，可為臨床提供有價值的影像學依據(jù)。

2.4 QSM技術在評估AD嚴重程度中的價值

鑒于QSM技術的磁化率可用于評估AD患者腦鐵含量與疾病嚴重程度的相關性[19，29]，金泉偉等[20]通過QSM技術測量殼核、尾狀核、蒼白球、丘腦、紅核和黑質(zhì)的磁化率，探討輕中度AD患者各磁化率與蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）及簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini mental status examination，MMSE）評估認知功能之間的相關性，發(fā)現(xiàn)AD患者雙側(cè)尾狀核和殼核磁化率顯著高于認知功能正常者，且左側(cè)尾狀核磁化率升高與MoCA評分和MMSE評分降低顯著相關，這與董俊伊等[18]的研究結(jié)果類似（如圖3～4所示）。進一步研究還發(fā)現(xiàn)左側(cè)尾狀核的磁化率可用于對輕中度AD患者疾病嚴重程度的評估，這與Du等[21]的研究結(jié)果一致。然而Moon等[22]和杜雷[23]于2016年和2021年的研究得出不一致的結(jié)果，有可能是研究設計與對象不同、樣本量大小不一以及不同MRI設備和后處理軟件所得到的結(jié)果可能存在差異導致的。此外，Liu等[38]采用QSM技術分析AD患者磁化率與臨床實驗室指標和認知評分的相關性，發(fā)現(xiàn)AD患者腦靜脈血氧水平降低可能影響認知狀態(tài)，且與AD患者的疾病惡化有關。以上研究均提示鐵沉積可以輔助評估AD患者的疾病嚴重程度，在臨床癥狀出現(xiàn)之前即可對疾病進行診斷，從而為降低癡呆事件的發(fā)生提供可能。

圖3 AD組各腦灰質(zhì)核團磁化率與MMSE評分的相關性分析熱點圖[18]

圖4 AD組各腦灰質(zhì)核團磁化率與MoCA評分的相關性分析熱點圖[18]

應用QSM技術測量腦鐵含量有助于AD等癡呆性疾病的早期診斷，并且可以定量評估患者的病損程度，在臨床癥狀出現(xiàn)之前即可對疾病進行診斷，并盡早為臨床決策提供參考。

3 QSM技術在AD研究中面臨的挑戰(zhàn)

雖然QSM技術在AD研究中有一定數(shù)量的研究，但仍面臨一些挑戰(zhàn)：（1）由于AD研究的對象為老年人，其灰質(zhì)核團中不僅有鐵沉積，還有生理性鈣鹽的存在，目前尚無能準確區(qū)分它們的技術，故會對結(jié)果的準確性產(chǎn)生影響。此外，還要考慮老年人對MRI檢查的耐受能力，因此，未來工程師仍需不斷優(yōu)化QSM技術來提高其對不同物質(zhì)成分的分辨力以及開發(fā)專門針對老年人數(shù)據(jù)的后處理軟件。（2）目前已有的研究以探索AD患者深部灰質(zhì)核團與鐵沉積的相關性為主，且樣本量都比較小，未來需加大樣本量以及多中心聯(lián)合進一步證實QSM技術在AD中的臨床價值，以增加研究的可信度。（3）不同MRI設備和后處理軟件得到的結(jié)果可能存在差異，并且手動勾畫感興趣區(qū)所測得的磁化率與真實值存在誤差，故未來研究者需制訂一個符合標準且規(guī)范統(tǒng)一的測量方案以驗證QSM技術應用在AD診斷中的價值，使其能更好地應用于臨床。相信隨著QSM技術的日臻完善，并將QSM技術與人工智能[39]、影像組學[40]、深度學習[41]以及適用于AD患者的智能提示與報警系統(tǒng)設計[42]等結(jié)合，將在AD的早期診斷、疾病嚴重程度評估以及預測癡呆事件等方面取得進展和突破。

4 結(jié)語

腦鐵沉積對AD患者的病程發(fā)展有著重要影響，故無創(chuàng)QSM技術在活體內(nèi)定量檢測腦鐵沉積具有重要的科研與臨床價值，其具有特異度高、能敏感發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)鐵和鈣沉積等優(yōu)點，因此在AD等疾病的診斷中具有廣闊的應用前景。QSM技術有望成為臨床常規(guī)使用的序列，為AD患者腦功能損傷相關的臨床研究提供新思路。