SARS-CoV-2變異株的遺傳學(xué)特征和致病特點(diǎn)

王玉亮，龍藝尹，陳曉波

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新型冠狀病毒肺炎（conronavirus disease 2019,COVID-19）大流行對(duì)全球公共衛(wèi)生及人類生命健康構(gòu)成巨大威脅［1］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，截至2022年5月3日，全球COVID-19累計(jì)確診病例已超5.1億例，超624萬人死亡［2］。在過去的2年中，世界各國通過對(duì)病毒樣本進(jìn)行基因組測(cè)序，見證了SARS-CoV-2不斷進(jìn)化及變異產(chǎn)生的多種變異株，相比原始毒株，新變異株具有更高的傳染率，以致在全球快速傳播，使COVID-19疫情防治復(fù)雜化并面臨各種新的挑戰(zhàn)［3］。本文就SARS-CoV-2變異株的遺傳學(xué)特征，當(dāng)前SARS-CoV-2新變異株奧密克戎（Omicron）流行病學(xué)特征、基因突變及臨床特征，SARS-CoV-2樣本采集方法及檢測(cè)手段，疫苗接種以及COVID-19治療等進(jìn)行總結(jié)和分析，以期為SARSCoV-2的防治提供幫助。

1 SARS-CoV-2病毒概述

SARS-CoV-2基因組大小約為30 kb，編碼9 860個(gè)氨基酸，是有包膜的單股正鏈RNA病毒，其病毒顆粒直徑約100 nm，包括入侵宿主細(xì)胞所需的RNA遺傳物質(zhì)和結(jié)構(gòu)蛋白。病毒一旦入侵宿主細(xì)胞，即會(huì)進(jìn)行RNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，最后完成病毒顆粒的組裝。SARS-CoV-2基因組包含14個(gè)功能性開放閱讀框（ORF），編碼4種主要結(jié)構(gòu)蛋白，包括刺突蛋白（S蛋白）、包膜蛋白（E蛋白）、膜或基質(zhì)蛋白（M蛋白）和核衣殼蛋白（N蛋白），以及16種構(gòu)成復(fù)制酶復(fù)合物的非結(jié)構(gòu)蛋白（NSP），見圖1［4］。其中，S蛋白是病毒感染宿主細(xì)胞、新冠疫苗和治療性中和抗體（Nab）研發(fā)的重要靶點(diǎn)［5］。在病毒入侵宿主細(xì)胞的過程中，首先通過位于S蛋白的氨基末端S1亞基的受體結(jié)合區(qū)域（RBD）識(shí)別并結(jié)合宿主細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2），隨后羧基末端S2亞基被跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割，觸發(fā)病毒與宿主細(xì)胞膜融合，隨后病毒進(jìn)入受感染細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制及組裝；此外，F(xiàn)urin蛋白酶可切割S1/S2亞基交界處多堿基Furin蛋白酶的切割位點(diǎn)（PRRAR），這有利于ACE2識(shí)別S蛋白的構(gòu)象變化，且TMPRSS2與Furin蛋白酶對(duì)S蛋白的切割在病毒感染及高致病性中起協(xié)同作用［6］。

Fig.1 Schematic diagrams of SARS-CoV-2 genome structure圖1 SARS-CoV-2基因組結(jié)構(gòu)示意圖

2 SARS-CoV-2變異株

為了便于研究人員向公眾科普介紹病毒變異體系，提高公眾健康意識(shí)，WHO（www.who.int/）、全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織（GISAID，www.gisaid.org/）、Nextstrain（nextstrain.org/）以及命名全球流行爆發(fā)譜系彭高命名系統(tǒng)（PANGOLIN，cov-lineages.org/）均免費(fèi)共享基因組數(shù)據(jù)，并為所有新的和重要的變異株提供直接監(jiān)測(cè)服務(wù)。WHO定期跟蹤和調(diào)查SARS-CoV-2變異株，將新出現(xiàn)的變異株分類為值得關(guān)切的變異株（VOC）、待留意的變異株（VOI）及受監(jiān)控的變異株（VUM）［7］。SARS-CoV-2-VOC是在符合VOI特征的基礎(chǔ)上，還要有明確證據(jù)表明這些突變株對(duì)全球公共衛(wèi)生造成巨大影響，使用于控制疾病傳播的疫苗、治療藥物、診斷或公共衛(wèi)生和社會(huì)措施的有效性嚴(yán)重削弱。SARS-CoV-2-VOI具有增強(qiáng)病毒傳播能力、毒力的突變，影響病毒流行病學(xué)模式或疾病嚴(yán)重程度，具備社區(qū)傳播或多點(diǎn)爆發(fā)，使公共衛(wèi)生面臨新的風(fēng)險(xiǎn)；SARS-CoV-2-VUM具有影響病毒特征的特定突變，并可能在未來構(gòu)成潛在威脅，但目前尚無表型或流行病學(xué)影響的明確證據(jù)，需要加強(qiáng)監(jiān)控和評(píng)估［8］。

根據(jù)WHO最近的流行病學(xué)更新，自大流行開始以來，已確定了5種SARS-CoV-2-VOC，包括B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma）、B.1.617.2（Delta）及最新出現(xiàn)B.1.1.529（Omicron），見表1［9-10］；并描述了8種SARS-CoV-2-VOI，包括B.1.427/B.1.429（Epsilon）、P.2（Zeta）、B.1.525（Eta）、P.3（Theta）、B.1.526（Iota）、B.1.617.1（Kappa）、C.37（Lambda）及B.1.621（Mu），見表2［10］、圖2。另外，WHO在其網(wǎng)站上公布了2種SARS-CoV-2-VUM，包括2021年9月多個(gè)國家報(bào)告的B.1.640譜系和2022年1月法國報(bào)告的XD（Delta與Omicron亞變種BA.1重組），但其特性尚未明確，相關(guān)信息較少，需要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。值得注意的是，之前有Delta亞變種AY.4與Omicron亞變種BA.1重組毒株“德爾塔克戎”（Deltacron）的報(bào)道［11］，這種重組毒株起源于2種變異株感染了相同細(xì)胞后，病毒復(fù)制過程中相互交換遺傳物質(zhì)，由此產(chǎn)生2套遺傳物質(zhì)兼具的新毒株。GISAID提供的數(shù)據(jù)顯示，歐洲多國及美國均相繼報(bào)告了Deltacron相關(guān)病例，但樣本數(shù)量依然非常有限。然而有研究人員表示，Deltacron可能是序列污染所

致的實(shí)驗(yàn)烏龍［12］。WHO衛(wèi)生緊急項(xiàng)目技術(shù)負(fù)責(zé)人指出，目前沒有發(fā)現(xiàn)這一毒株在流行病學(xué)和嚴(yán)重程度等方面帶來任何變化，但許多研究正在進(jìn)行。

Tab.1 Genetic characteristics of SARS-CoV-2-VOC and their impacts表1 SARS-CoV-2-VOC的遺傳學(xué)特征及其影響

Tab.2 Genetic characteristics of SARS-CoV-2-VOI and their impacts表2 SARS-CoV-2-VOI的遺傳學(xué)特征及其影響

Fig.2 Global SARS-COV-2 variants圖2全球SARS-COV-2變異株

3 Omicron變異株

3.1 Omicron流行病學(xué)特征2021年11月11日，在博茨瓦納發(fā)現(xiàn)了一個(gè)SARS-CoV-2新變異株，其后南非多地報(bào)告了這種變異株。WHO于2021年11月26日將該突變株BA.1/B.1.1.529歸類為VOC，并將其命名為Omicron，這是繼Alpha、Beta、Gamma和Delta之后出現(xiàn)的第5個(gè)VOC。從12月開始，Omicron變異株已經(jīng)傳播到英國、美國、法國、荷蘭、德國、丹麥、澳大利亞、以色列及印度等多國［13］。我國內(nèi)地于2021年12月9日在對(duì)天津市入境閉環(huán)管控人員中篩查出一例Omicron變異株感染病例，為內(nèi)地首次檢出境外輸入Omicron病例［14］。當(dāng)前Omicron已在全球近180個(gè)國家/地區(qū)傳播，并迅速取代Delta成為SARS-CoV-2感染優(yōu)勢(shì)流行毒株。

與之前流行的VOC相比，Omicron的傳播性更強(qiáng)并呈現(xiàn)隱匿性傳播。據(jù)英國衛(wèi)生安全局報(bào)告，Omicron傳播力為Delta的3～4倍。研究顯示，Delta的基本傳染數(shù)（R0）平均為5.8，而Omicron的R0可能在4～8之間，即每個(gè)感染者平均傳染4～8個(gè)人。其中被稱為“隱形Omicron”的BA.2亞變體傳播速度比早前BA.1快75%左右［15］。我國本輪疫情主要由BA.2引起，R0可 能高 達(dá)9.5。2022年3月Nyberg等［16］在Lancet發(fā)表的英國150萬Omicron病例流行病學(xué)特征研究顯示，相比Delta，Omicron造成的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，HR值分別為0.41（95%CI：0.39～0.43）及0.31（95%CI：0.26～0.37），由Omicron感染的內(nèi)在死亡風(fēng)險(xiǎn)總體降低了80%。近日，英國科學(xué)家發(fā)布研究報(bào)告顯示，英國1例男性患者自2020年感染SARS-CoV-2近一年半（長達(dá)505 d）后死亡，可能是世界上已知感染持續(xù)時(shí)間最長的病例，其免疫系統(tǒng)較弱，在對(duì)其死亡前的505 d持續(xù)觀察中發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2檢測(cè)一直呈陽性［17］。倫敦國王學(xué)院及蓋伊和圣托馬斯國家醫(yī)療服務(wù)體系基金會(huì)的研究人員對(duì)9例頑固性COVID-19患者進(jìn)行的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些患者的免疫系統(tǒng)因器官移植、艾滋病、癌癥等疾病的治療而被削弱，特別容易長期感染SARS-CoV-2，其中有4例死亡；遺傳分析顯示，有5例患者體內(nèi)的病毒至少完成了1種突變，感染505 d的患者體內(nèi)SARS-CoV-2則攜帶了10種突變，包括Alpha、Gamma和Omicron在內(nèi)的幾個(gè)主要變異毒株；持續(xù)感染可能是新的變異株的來源，因?yàn)镾ARSCoV-2在患者體內(nèi)也會(huì)不斷進(jìn)化，隨時(shí)可能會(huì)獲得新的突變［17］。Omicron變異株快速傳播的另一特點(diǎn)是它在各種環(huán)境的物體表面上存活時(shí)間顯著延長。當(dāng)前，Omicron變異株已達(dá)到社區(qū)傳播階段且呈聚集性特征。與其他SARS-CoV-2-VOC相比，Omicron變異株再感染風(fēng)險(xiǎn)增加與之前接種的疫苗中和活性降低有關(guān)。

3.2 Omicron基因突變Omicron是迄今為止所有SARS-CoV-2變異中突變位點(diǎn)數(shù)量最多的變異株，基因組序列分析顯示Omicron基因組中包含大約60個(gè)插入、替換及缺失，這顯著超過了之前的4種VOC，其中32個(gè)突變位于S蛋白編碼序列，包括T478K、N501Y、N655Y、N679K和P681H在內(nèi)的一些突變，其與既往VOC流行株中的特征性氨基酸突變重疊，提示Omicron變異株經(jīng)歷了多發(fā)基因重組事件［18］。更令人擔(dān)憂的是，其中15個(gè)突變位點(diǎn)位與ACE2具有更高的親和力，可增強(qiáng)病毒感染/傳播性，如N501Y（增強(qiáng)S蛋白和ACE2之間親和力/增加病毒傳播）、P681H（增強(qiáng)Furin蛋白酶與S蛋白的結(jié)合親和力并促進(jìn)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞）、D614G（增加病毒適應(yīng)性以增強(qiáng)病毒復(fù)制和傳播）、H655Y/N679K（增強(qiáng)S亞基切割及病毒傳播）。抗體結(jié)合區(qū)域內(nèi)K417N、E484A、Q493K、Q498R、N501Y、Y505H或抗體 結(jié) 合 區(qū) 附 近S477N、T478K、G496S、G446S及N440K可能造成Nab抵抗，對(duì)單克隆抗體治療表現(xiàn)出耐藥性及免疫逃逸［19］。Ou等［20］對(duì)全球出現(xiàn)的Omicron變異株全基因組序列及其S蛋白基因序列進(jìn)行了精細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)部分Omicron變異株的S蛋白R(shí)BD區(qū)域出現(xiàn)了L452R和R346K突變，可能是Omicron與Delta及Mu變異株重組獲得，從而導(dǎo)致對(duì)應(yīng)區(qū)域的Nab結(jié)合效能下降，病毒免疫逃逸能力增強(qiáng)。Cameroni等［21］指出Omicron變異株S蛋白突變位點(diǎn)，見圖3。另外，Omicron變異株具有許多疏水性氨基酸，如RBD區(qū)域的亮氨酸和苯丙氨酸，導(dǎo)致S蛋白局部構(gòu)象、所帶電荷和疏水性微環(huán)境發(fā)生改變，使其不被大多數(shù)以RBD和NTD為抗原結(jié)合表位的Nab識(shí)別，從而導(dǎo)致病毒具有了抗體免疫逃逸特性。

3.3 Omicron感染的臨床特征Omicron的平均潛伏期約為3 d，確診病例一般在首次出現(xiàn)癥狀前1～2 d就開始體外排出病毒。Omicron變異株感染以無癥狀和輕癥感染為主，臨床癥狀包括頭痛、肌肉酸痛、流涕、干咳、咽痛、發(fā)熱、呼吸急促、鼻塞、嗅覺/味覺減退或喪失、結(jié)膜炎、腹瀉、盜汗、嚴(yán)重疲勞和血栓風(fēng)險(xiǎn)等，與之前流行的Delta相比更易感染中青年人群［16］。香港大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過使用手術(shù)切除的肺組織樣本進(jìn)行體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在感染24 h后Omicron在人支氣管細(xì)胞中的復(fù)制速度比Delta大約快70倍，而在肺組織內(nèi)的復(fù)制速度僅為Delta的10%，這可能說明Omicron變異株感染患者的臨床癥狀較輕。2022年4月Menni等［22］進(jìn)行了前瞻性縱向觀察研究，結(jié)果顯示Omicron感染患者最常出現(xiàn)的癥狀有流涕（76.5%）、頭痛（74.4%）、咽痛（70.5%）、打噴嚏（63.0%）、持續(xù)性咳嗽（49.8%）、聲音嘶 啞（42.6%）。另有研究對(duì)Delta和Omicron感染的癥狀做了對(duì)比分析，結(jié)果顯示，Omicron流行期間的感染者的嗅覺喪失僅有17%，而Delta感染者中為52.7%（OR=0.17，95%CI：0.16～0.19，P＜0.01）；Omicron出現(xiàn)咽痛、聲音嘶啞的風(fēng)險(xiǎn)相比Delta感染者分別提高了55%（OR=1.55，95%CI：1.43～1.69，P＜0.01）及24%（OR=1.24，95%CI：1.14～1.34，P＜0.01），而其住院率低于Delta感染者（1.9%vs.2.6%，OR=0.75，95%CI：0.57～0.98，P＜0.05）；從癥狀出現(xiàn)到消失，Delta感染者平均經(jīng)歷8.89 d，而Omicron感染者則為6.87 d；同時(shí)，接種加強(qiáng)疫苗的Omicron患者癥狀持續(xù)時(shí)間平均為4.40 d，而Delta感染者為7.71 d［23］。盡管如此，Omicron高傳染性對(duì)患有基礎(chǔ)疾病的人群構(gòu)成嚴(yán)重威脅，尤其是有合并癥但尚未接種疫苗的人群，因?yàn)槭欠癜l(fā)展為重癥不僅取決于病毒復(fù)制速度，還取決于自身的免疫機(jī)能；有些情況下Omicron可以逃脫免疫應(yīng)答進(jìn)而不會(huì)誘導(dǎo)有效的免疫反應(yīng)，而在其他情況下，過激反應(yīng)會(huì)誘發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［24］。因此，全球衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)盡快采取預(yù)防措施，以阻止這種新變異毒株在全球范圍內(nèi)的流行。

Fig.3 The spike glycoprotein mutations of Omicron variant圖3 Omicron變異株S蛋白突變位點(diǎn)

3.4 Omicron新變體2022年1月19日，英國首先監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)由Omicron BA.1亞變種及BA.2亞變種重組而成的一種新的SARS-CoV-2變異毒株，命名為XE。截至2022年3月底，XE的增長率/傳播速度比BA.2亞變種高9.8%，社區(qū)傳染率高出近10%，而BA.2已經(jīng)是迄今為止已知傳染性最高的SARSCoV-2變異毒株［25］。WHO發(fā)出警告，新變異毒株XE或比以前見過的任何SARS-CoV-2毒株都更具傳染性，或是傳播速度最快的SARS-CoV-2。目前WHO尚未將其列為VOC。韓國首次在境內(nèi)發(fā)現(xiàn)由Omicron BA.1亞變種及BA.2亞變種重組而成新重組毒株XL感染病例，該確診病例已接種完3劑新冠疫苗，患者于2022年3月23日確診，目前暫無癥狀［26］。我國于2022年3月28日在江蘇省常熟市核酸篩查發(fā)現(xiàn)1例輕型確診病例，其感染病毒測(cè)序中發(fā)現(xiàn)為Omicron變異株BA.1.1亞變種，將其與本土病例和輸入病例數(shù)據(jù)庫及全球GISAID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對(duì)比，顯示均未發(fā)現(xiàn)與之基因組高度同源的序列，需要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)驗(yàn)證。Omicron亞變種BA.2繼續(xù)進(jìn)化，據(jù)GISAID數(shù)據(jù)，美國多地發(fā)現(xiàn)了BA.2的新分支BA.2.12和BA.2.12.1，其傳播速度比BA.2提高23%～27%，與S蛋白L452Q突變有關(guān)；英國、印度、德國、加拿大等多國也發(fā)現(xiàn)了BA.2.12和BA.2.12.1的蹤跡。當(dāng)XE正在世界各地快速傳播之際，Omicron再次變異出現(xiàn)了2個(gè)新亞變種BA.4和BA.5，4月11日WHO將這2個(gè)亞變種列為VOI。4月25日，山東煙臺(tái)市召開疫情防控新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)國內(nèi)首現(xiàn)Omicron亞變種BA.2.3進(jìn)化分支。因此，Omicron變異株很可能不是SARS-CoV-2最后一個(gè)變異毒株，各國要提前做好準(zhǔn)備，積極接種疫苗來應(yīng)對(duì)SARSCoV-2變異。

4 SARS-CoV-2樣本采集及檢測(cè)

4.1 SARS-CoV-2樣本采集方法根據(jù)SARSCoV-2的傳播途徑，SARS-CoV-2樣本采集方法包括呼吸道采集及胃腸道采集。上呼吸道樣本采集方式有鼻咽拭子、口咽拭子、鼻咽抽吸物、唾液等，下呼吸道樣本采集方式有深咳痰、分泌物、支氣管肺泡灌洗液及肺泡灌洗液，胃腸道樣本可用肛拭子采集［27］。根據(jù)臨床需要可留取全血標(biāo)本和血清標(biāo)本。對(duì)于確診患者，下呼吸道樣本檢出率更高?？傮w而言，樣本的選擇對(duì)于準(zhǔn)確檢測(cè)SARS-CoV-2至關(guān)重要，也是判斷疾病嚴(yán)重程度的重要因素。

4.2 SARS-CoV-2檢測(cè)方法以分子生物學(xué)為核心的實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)是當(dāng)前SARS-CoV-2臨床實(shí)驗(yàn)診斷的重要手段。SARS-CoV-2分子檢測(cè)方法有以下4類。（1）定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)：逆轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)熒光定量PCR（RT-qPCR）、微滴式數(shù)字PCR（ddPCR）。（2）等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)：轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)擴(kuò)增（TMA）、切口酶擴(kuò)增反應(yīng)技術(shù)（NEAR）、逆轉(zhuǎn)錄環(huán)介導(dǎo)的等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（RT-LAMP）、重組酶聚合酶擴(kuò)增（RPA）。（3）分子雜交技術(shù)：成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列及其相關(guān)蛋白（CRISPR-Cas）系統(tǒng)、核酸微陣列分析。（4）二代測(cè)序（NGS）等［28］。目前，核酸檢測(cè)仍然是判定感染SARS-CoV-2的“金標(biāo)準(zhǔn)”。源自O(shè)micron變異株多處基因突變，特別是對(duì)于檢測(cè)靶標(biāo)為S蛋白編碼基因的核酸檢測(cè)試劑可能無法有效檢出Omicron變異株，會(huì)引起漏檢。我國核酸檢測(cè)試劑主要選擇了病毒序列保守性和特異性相對(duì)較高的ORF1ab和N基因作為靶標(biāo)，Omicron仍然可以被核酸檢出，目前尚未發(fā)現(xiàn)脫靶和漏檢。NGS以相對(duì)無偏見的方式收集樣本，通過全長病毒核酸序列測(cè)序分析，有助于精準(zhǔn)判斷SARS-CoV-2的突變類型、病毒溯源、流行病學(xué)調(diào)查、致病機(jī)制研究、藥物及疫苗的研發(fā)等。此外，還可以使用免疫學(xué)診斷方法識(shí)別病毒抗原及機(jī)體針對(duì)病毒的免疫反應(yīng)。根據(jù)《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》，在核酸檢測(cè)基礎(chǔ)上增加抗原檢測(cè)作為補(bǔ)充，SARS-CoV-2抗原快速檢測(cè)包括膠體金免疫層析法和熒光免疫層析法等［29］。SARS-CoV-2唾液/血清特異性抗體（sIgA、IgG和IgM）檢測(cè)包括膠體金免疫層析法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定（CLIA）等［30］，見圖4。2022年4月14日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)使用呼吸樣本進(jìn)行SARS-CoV-2檢測(cè)，應(yīng)用InspectIR COVID-19呼吸分析儀使用一種稱為氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）技術(shù)來分離和識(shí)別化學(xué)混合物，并能快速（3 min內(nèi)）檢測(cè)出呼出氣體中5種SARS-CoV-2-VOC，當(dāng)檢測(cè)到標(biāo)志物存在時(shí)，將返回一個(gè)推定（未經(jīng)確認(rèn)的）陽性檢測(cè)結(jié)果，并通過分子檢測(cè)予以確認(rèn)。

Fig.4 The collecting and detection for SARS-CoV-2 specimen圖4 SARS-CoV-2樣本采集及檢測(cè)

5 疫苗接種

鑒于Omicron變異株的過度突變和潛在的免疫逃逸機(jī)制，接種疫苗加強(qiáng)針（第3針）十分必要，因第3針疫苗能驅(qū)使體內(nèi)記憶B細(xì)胞成為能產(chǎn)生抗體的效應(yīng)B細(xì)胞，進(jìn)而增加血清Nab水平以控制Omicron傳播/感染并將發(fā)病率降至最低。接種的第3針疫苗建議使用異種疫苗作為序貫接種。筆者認(rèn)為序貫接種可誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生高效的“交叉免疫記憶”或稱“互補(bǔ)免疫記憶”，以提升預(yù)防感染率。依據(jù)SARS-CoV-2的進(jìn)化速度比流感等呼吸道病毒更快的特點(diǎn)，目前所提供的SARS-CoV-2疫苗可能需要及時(shí)更新，以確保疫苗繼續(xù)提供保護(hù)水平，預(yù)防包括Omicron和未來變異毒株的感染。

6 COVID-19的治療

2022年4月21日WHO更 新 了COVID-19治 療的指南［31］：（1）對(duì)于輕癥患者的治療，重要推薦的治療方法就是Paxlovid，有條件推薦的是Molnupiravir、Remdesivir及單抗藥Sotrovimab和REGN-COV2；不推薦伊維菌素和皮質(zhì)醇激素治療；強(qiáng)烈反對(duì)使用康復(fù)者血漿、羥氯喹和克力芝。（2）對(duì)于有肺炎和缺氧表現(xiàn)的重癥患者，強(qiáng)烈推薦皮質(zhì)醇激素、白細(xì)胞介素（IL）-6抑 制 劑 或Janus激 酶（JAK）抑 制 劑Baricitinib；但 不 推 薦JAK抑 制 劑Ruxolitinib和Tofacitinib、伊維菌素及康復(fù)者血漿；強(qiáng)烈反對(duì)使用羥氯喹和克力芝。（3）對(duì)于出現(xiàn)ARDS的危重患者，強(qiáng)烈推薦皮質(zhì)醇激素、IL-6抑制劑或Baricitinib。

7 結(jié)論

由于不同SARS-CoV-2變異株發(fā)生基因突變和（或）跨變種重組，從而促進(jìn)了SARS-CoV-2的持續(xù)進(jìn)化。新變體增強(qiáng)了病毒傳播性、隱匿性和（或）增加再感染的風(fēng)險(xiǎn)，但隨著疫苗接種和自然感染導(dǎo)致機(jī)體免疫力的增強(qiáng)，新變體所致疾病的嚴(yán)重程度有可能隨著時(shí)間的推移而降低。目前世界各國針對(duì)SARS-CoV-2-VOC和SARS-CoV-2-VOI基 因 組 突變需保持足夠詳細(xì)和系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)采取適當(dāng)?shù)墓残l(wèi)生控制措施，同時(shí)亟需密切關(guān)注實(shí)驗(yàn)室診斷試劑的適用性（研發(fā)識(shí)別突變的特異性PCR檢測(cè)方法以防止脫靶和漏檢）及現(xiàn)有疫苗的有效性，以利于有效控制和盡早消滅COVID-19疫情。