視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞相關(guān)黃斑水腫不同治療方案療效評價

梁 沛 王 譚 李東輝 陳有信 閔寒毅

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)在臨床上較為常見，發(fā)病率為0.4%～1.2%[1-2]，具體發(fā)病機制尚未完全明確，動靜脈交叉處的壓迫與之有一定關(guān)系，其相關(guān)黃斑水腫(ME)被認(rèn)為是引起患者視力下降的主要原因[3-4]。對于ME的治療，傳統(tǒng)的方案以黃斑格柵激光光凝為主，然而隨著血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與BRVO相關(guān)ME的關(guān)系不斷被揭示，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物常作為BRVO相關(guān)ME的首選治療方案[5]，但因抗VEGF藥物持續(xù)時間短，需玻璃體內(nèi)重復(fù)注射，增加了眼內(nèi)炎的風(fēng)險[6]，也需引起人們的注意。近幾年，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑被批準(zhǔn)用于治療BRVO相關(guān)ME，且起到了很好的臨床效果。本文就單純應(yīng)用抗VEGF藥物和聯(lián)合應(yīng)用地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療BRVO相關(guān)ME效果進(jìn)行對比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年3月至2022年3月于北京協(xié)和醫(yī)院眼科診斷為BRVO合并ME的患者102例102眼，所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、OCT及FFA檢查，其中男48例，女54例，年齡31～89(60.48±13.29)歲，病程3～20(8.50±6.62)個月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)主訴視力下降或視物變形，通過OCT及FFA檢查確診為BRVO且伴有ME的患者；(2)每月隨訪，共隨訪6個月及以上，隨訪期間使用與治療前相同的設(shè)備與方法行相關(guān)檢查者；(3)未接受過玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物、激素類藥物或眼底激光治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性等其他影響視力的眼部疾病者；(2)青光眼、眼壓異常者；(3)排除有藥物注射禁忌證者；(4)3個月內(nèi)接受任何眼內(nèi)手術(shù)者。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)治療方法不同分組，A組：單純玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物組(治療期間接受任何一種抗VEGF藥物)；B組：玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑組(不分先后順序，治療期間使用了兩種方法)。

1.4 治療方法玻璃體內(nèi)注射前3 d及注射后1周使用5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次。按常規(guī)操作行玻璃體內(nèi)注射，不同藥物使用劑量：康柏西普眼內(nèi)注射液0.05 mL(0.5 mg)，雷珠單抗眼內(nèi)注射液0.05 mL(0.5 mg)，阿柏西普眼內(nèi)注射液0.05 mL(2 mg)，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(傲迪適)0.7 mg。注射后包扎術(shù)眼4 h，注射1個月后采用“1+PRN(按需治療)”的治療方案，根據(jù)ME情況決定是否再次注藥、是否更換藥物及再次注藥時間。

1.5 觀察指標(biāo)觀察終點為末次注射后，連續(xù)3次隨訪均無視網(wǎng)膜下液，黃斑中心凹厚度(CMT)變化≤50 μm，且CMT≤250 μm。注射后隨訪6個月及以上，記錄玻璃體內(nèi)注射前、注射后隨訪期間每個月各組BCVA、眼壓、CMT、注藥次數(shù)及并發(fā)癥情況。BCVA：采用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢查，結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(logMAR)視力進(jìn)行統(tǒng)計分析。CMT：采用日本拓普康DRI OCT Triton行OCT檢查，以黃斑為中心，掃描范圍6.0 mm×6.0 mm，ETDRS九分區(qū)，計算中央1 mm直徑區(qū)域視網(wǎng)膜的平均厚度。

1.6 統(tǒng)計方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，BCVA、CMT、注射次數(shù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，同組治療前后比較采用配對樣本的t檢驗，不同組別之間比較采用獨立樣本t檢驗。分類變量采用數(shù)字和百分比表示，采用卡方檢驗比較。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析納入研究的102眼中，顳上分支靜脈阻塞者61眼(59.8%)，顳下分支靜脈阻塞者29眼(28.4%)。不同年齡組中，≥50歲者83眼(81.4%)，合并基礎(chǔ)性疾病(高血壓、高血脂、糖尿病)者79眼(77.5%)。A、B兩組患者間年齡、性別、各指標(biāo)基線水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 A、B兩組患者基本情況

2.2 兩組患者BCVA、CMT及注藥次數(shù)分析經(jīng)治療后，A、B兩組患者BCVA較治療前均明顯改善(均為P=0.00)，CMT較治療前也均明顯降低(均為P=0.00)，但兩組患者間BCVA和CMT在觀察終點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。B組患者玻璃體內(nèi)平均注藥次數(shù)較A組減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00)，且B組患者平均病程較A組縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)(表2)。

表2 A、B兩組患者治療前后各指標(biāo)及病程、注藥次數(shù)比較

2.3 兩組患者眼壓變化及并發(fā)癥情況A、B兩組患者間觀察終點眼壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)，但B組患者玻璃體內(nèi)注射地塞米松植入劑后部分患者出現(xiàn)眼壓升高，其中1個月內(nèi)出現(xiàn)眼壓升高至≥25 mmHg的概率為14.6%，且均局部應(yīng)用降眼壓藥物后病情平穩(wěn)。而A組觀察期間均未出現(xiàn)明顯眼壓升高者。觀察期內(nèi)，A組白內(nèi)障進(jìn)展行白內(nèi)障手術(shù)者2例(3.7%)，B組白內(nèi)障進(jìn)展行白內(nèi)障手術(shù)者8例(16.7%)，兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.52，P=0.03)。至隨訪末期，兩組患者均未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

視網(wǎng)膜血管阻塞(RVO)是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的第二位常見視網(wǎng)膜血管疾病，根據(jù)阻塞部位的不同，通常分為CRVO和BRVO，另外，部分學(xué)者提出半側(cè)RVO和黃斑分支靜脈阻塞，根據(jù)是否缺血又分為缺血型和非缺血型。其中BRVO發(fā)病率較高，一項關(guān)于多種族、多地區(qū)的RVO的薈萃分析結(jié)果表明，RVO的發(fā)病率為0.520%，而BRVO發(fā)病率為0.442%[1]。BRVO血管阻塞部位在顳上象限者最常見，其次為位于顳下象限者，位于鼻側(cè)象限者罕見[7]。一項關(guān)于218例RVO患者的研究中，BRVO占71.1%，其中顳上分支靜脈阻塞占63.9%[8]，這可能與該象限動靜脈交叉較其他象限多有關(guān)。本研究102眼中，顳上分支阻塞者61眼，占59.8%，與之前的研究大致相同。

BRVO病因復(fù)雜，目前發(fā)病機制尚未完全明確。其危險因素包括全身及眼部相關(guān)疾病，如高血壓、高血脂、糖尿病、高齡、心血管風(fēng)險因素、凝血異常、青光眼及遠(yuǎn)視等[2]。本研究中存在高血壓、高血脂或糖尿病的患者共占77.5%，年齡≥50歲者占81.4%，可見臨床上存在基礎(chǔ)疾病的老年患者應(yīng)警惕BRVO的發(fā)生。BRVO臨床表現(xiàn)有相應(yīng)血管迂曲擴張，血管旁視網(wǎng)膜淺層火焰狀出血，棉絮斑形成，伴視網(wǎng)膜水腫，常累及黃斑，造成ME。另外缺血型BRVO可有大片毛細(xì)血管無灌注區(qū)，新生血管形成，玻璃體積血及視網(wǎng)膜脫離。ME和視網(wǎng)膜下液為患者視力下降的主要原因[9]。

臨床上除治療誘發(fā)BRVO存在的高風(fēng)險疾病外，主要是針對BRVO相關(guān)ME的治療。缺血區(qū)局部播散激光光凝可阻止新生血管和玻璃體積血的發(fā)生[10]，而針對ME的黃斑格柵光凝[11]，可以使視網(wǎng)膜血管氧合增加，導(dǎo)致血管收縮和縮短，降低血管內(nèi)壓力，從而減少水腫的形成[12]。但部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)僅在非缺血區(qū)出現(xiàn)新生血管時給予視網(wǎng)膜光凝，因為過早的激光治療可引起視野的損傷[13]。視網(wǎng)膜缺血、缺氧與VEGF水平相關(guān)，VEGF上調(diào)可使血管通透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，導(dǎo)致血管滲出和ME形成[14-15]。因此，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，如雷珠單抗[16]、貝伐單抗[17]、阿柏西普[18]及康柏西普[19]得到普遍應(yīng)用，美國眼科學(xué)會及歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會也強調(diào)了抗VEGF藥物在治療BRVO相關(guān)ME中的重要性[20-21]。與激光相比，抗VEGF藥物在治療BRVO相關(guān)ME時更有優(yōu)勢[22]，但大約50%的BRVO患者在抗VEGF治療4年后，仍需要注射抗VEGF藥物以控制ME[23]。一些患者經(jīng)抗VEGF藥物治療后，ME并不能完全消退，可能原因為多種促炎因子，如白細(xì)胞介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1等在ME發(fā)生中起著重要作用[24-26]。

糖皮質(zhì)激素具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用，臨床應(yīng)用玻璃體內(nèi)注射曲安奈德治療BRVO相關(guān)ME起到了一定的效果，但玻璃體內(nèi)注射曲安奈德的劑量和次數(shù)不能完全統(tǒng)一，且高眼壓和白內(nèi)障發(fā)生率更高[27-28]。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑能夠緩慢釋放、更久維持，0.7 mg地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑有很好的安全性，也起到了很好的臨床效果[29-30]。SHASTA研究中，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療患者的平均間隔時間可長達(dá)5.8個月[31]。另外，人們在聯(lián)合治療方面也不斷嘗試，如眼底激光聯(lián)合貝伐單抗較單純激光治療能更好地改善視力[32]，且能減少玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗的次數(shù)[33]。玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合閾值下微脈沖激光能減少雷珠單抗注射次數(shù)[34]。玻璃體內(nèi)注射地塞米松植入劑后再注射貝伐單抗較單純注射貝伐單抗能更快地獲得視力改善和ME消退[35]。也有研究證明，貝伐單抗與地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑聯(lián)合注射具有一定的協(xié)同作用[36]。本研究中，抗VEGF聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療的患者較單純抗VEGF治療的患者玻璃體內(nèi)注藥次數(shù)明顯減少，且病程縮短，也說明聯(lián)合治療存在一定優(yōu)勢。

玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物和地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑在治療BRVO相關(guān)ME時各有優(yōu)勢，雷珠單抗3+PRN注射和單次地塞米松玻璃體內(nèi)注射劑注射比較，前3個月在改善視力上無明顯差異，但3個月后雷珠單抗治療顯示出優(yōu)勢，因此，根據(jù)臨床情況，3個月后可考慮再次注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑[37]。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射次數(shù)少，費用相對較低，但應(yīng)注意激素引起的高眼壓與白內(nèi)障的風(fēng)險[38-40]。本研究中玻璃體內(nèi)注射地塞米松植入劑后部分患者出現(xiàn)眼壓升高，其中1個月內(nèi)出現(xiàn)眼壓升高至≥25 mmHg的概率為14.6%，且觀察期內(nèi)玻璃體內(nèi)注射地塞米松植入劑組因白內(nèi)障進(jìn)展行白內(nèi)障手術(shù)比例較單純注射抗VEGF藥物組明顯升高。通常眼壓升高是短暫的，大部分可通過降眼壓藥物控制，但注射后仍需要密切關(guān)注眼壓變化。

臨床上治療BRVO相關(guān)ME時，抗VEGF藥物常作為首選，但頻繁的眼內(nèi)注射會增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和心理壓力，另外BRVO患者多合并高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病，患者在眼部獲益的同時，可能增加心血管疾病患病風(fēng)險[41]，因此需權(quán)衡利弊。臨床上地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射間隔多為3個月，雖存在加速白內(nèi)障進(jìn)展及眼壓升高風(fēng)險，但在一些重復(fù)注射抗VEGF藥物反應(yīng)不明顯者或人工晶狀體眼及無激素性青光眼者可選擇地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療。

本回顧性研究結(jié)果表明，單純玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物和聯(lián)合應(yīng)用地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療BRVO相關(guān)ME均能起到很好的臨床效果，且觀察期間聯(lián)合應(yīng)用地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑可減少注藥次數(shù)。本研究存在一定不足，如未對不同抗VEGF藥物進(jìn)行單獨分類比較，且未對不同抗VEGF藥物及地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑之間轉(zhuǎn)換應(yīng)用的條件詳細(xì)比較，而且研究例數(shù)有限，觀察時間較短。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們在治療BRVO相關(guān)ME方面有了更多的選擇，希望以后能通過多中心、大樣本、長期、隨機對照試驗的進(jìn)一步研究，為患者提供更好的治療依據(jù)。