糖化血紅蛋白與頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度的相關(guān)性研究

李雪敏，李衛(wèi)東，時(shí)文濤，魏鳳江

頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度（CIMT）是頸動(dòng)脈內(nèi)膜-管腔和外膜-中膜界面之間的距離，最初由Pignoli等［1］在1986年通過(guò)高分辨率超聲測(cè)量。有研究發(fā)現(xiàn)，在日本一般人群中CIMT＞1.1 mm可用于預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生［2］。正常成人平均CIMT為650～900 μm，年均厚度增加0～40 μm［3］。CIMT增厚是短暫性腦缺血、腦卒中和冠狀動(dòng)脈事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，目前CIMT已成為公認(rèn)的反映亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化程度的指標(biāo)，被美國(guó)心臟協(xié)會(huì)推薦用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。糖化血紅蛋白（HbA1c）反映既往2～3個(gè)月的血糖控制水平。在1型糖尿?。═1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者中高水平的HbA1c均為CIMT增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6-7］。研究表明，在35～74歲有中等心血管病風(fēng)險(xiǎn)的人群中，CIMT與HbA1c水平呈正相關(guān)［8］。然而，有關(guān)普通人群HbA1c水平與CIMT增厚關(guān)系的相關(guān)研究較少。本研究通過(guò)探討普通體檢人群中HbA1c水平與CIMT的關(guān)系，為CIMT增厚提供新的病因線(xiàn)索。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2018年1月—2019年12月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院體檢中心進(jìn)行體檢的人群為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：各項(xiàng)主要體檢指標(biāo)完善，并行CIMT測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn)：近6個(gè)月內(nèi)有急性心血管事件、嚴(yán)重外傷和重大手術(shù)史。最終納入9 881例，其中男7 091例，女2 790例，年齡20～100歲，平均（59.39±15.75）歲。根據(jù)是否有CIMT增厚，分為增厚組（4 513例），平均（69.19±12.22）歲；正常組（5 368例），平均（51.00±13.51）歲。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，研究方案已獲得天津醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2資料收集收集所有研究對(duì)象的一般資料，包括身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）；實(shí)驗(yàn)室資料：空腹血尿酸（SUA）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、血漿總蛋白（TP）、球蛋白（GLB）、白蛋白（ALB）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血糖（GLU）、HbA1c、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）根據(jù)中國(guó)腎臟病飲食改良公式（CMDRD）進(jìn)行估算：eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.179（女性×0.79）。所有測(cè)量和檢測(cè)均由天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員完成。

1.3CIMT測(cè)量采用血管彩色多普勒超聲（Esaote MyLab Class C超聲診斷儀）進(jìn)行測(cè)量。受試對(duì)象取仰臥位，頸后墊枕后仰，頭偏向?qū)?cè)，探頭測(cè)量部位采用多點(diǎn)法，即定位于頸總動(dòng)脈開(kāi)始膨大處近心端10～15 mm、膨大處及頸內(nèi)動(dòng)脈起始部上方1 cm處的遠(yuǎn)側(cè)壁，測(cè)量?jī)?nèi)膜內(nèi)表面到中層與外膜交界面的垂直距離。頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈CIMT≥1.0 mm和膨大處CIMT≥1.2 mm定義為CIMT增厚［6］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿(mǎn)足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不滿(mǎn)足正態(tài)分布的采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。影響因素分析采用Logistic回歸，采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)評(píng)價(jià)HbA1c水平對(duì)CIMT增厚的預(yù)測(cè)效果。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料和實(shí)驗(yàn)室資料比較與正常組相比，增厚組的男性比例、年齡、BMI、SBP、DBIL、GLB、BUN、Scr、GLU、HbA1c、TC和LDL-C水平均升高，而eGFR、ALT、ALB、HDL-C降低（P＜0.05），DBP、TBIL、SUA、TP和TG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 總?cè)巳篊IMT增厚的危險(xiǎn)因素分析以CIMT是否增厚為因變量（否=0，是=1），單因素分析有意義的變量：性別（女性=1，男性=2）、年齡、BMI、SBP、DBIL、BUN、Scr、GLU、eGFR、ALT、ALB、GLB、HbA1c［按四分位數(shù)分段賦值（HbA1c＜5.4%）=1，（5.4%≤HbA1c＜5.7%）=2，（5.7%≤HbA1c＜6.0%）=3，（HbA1c≥6.0%）=4］、TC、HDL-C、LDL-C為自變量。Logistic回歸分析結(jié)果顯示：高齡，男性，ALB、GLU、LDL-C升高，HbA1c≥5.7%是CIMT增厚的危險(xiǎn)因素；GLB、HDL-C升高是CIMT增厚的保護(hù)因素，見(jiàn)表2。

2.3 不同性別中CIMT增厚的危險(xiǎn)因素HbA1c和性別存在交互作用［OR=0.969（0.955～0.983），P＜0.01］。分別在男性和女性中，以CIMT是否增厚為因變量（否=0，是=1），年齡、BMI、SBP、DBIL、BUN、Scr、GLU、eGFR、ALT、ALB、GLB、HbA1c［按四分位數(shù)分段賦值，男性：（HbA1c＜5.4%）=1，（5.4%≤HbA1c＜5.7%）=2，（5.7%≤HbA1c＜6.0%）=3，（HbA1c≥6.0%）=4；女性：（HbA1c＜5.4%）=1，（5.4%≤HbA1c＜5.6%）=2，（5.6%≤HbA1c＜5.9%）=3，（HbA1c≥5.9%）=4］、TC、HDL-C、LDL-C為自變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示：男性人群中高齡，ALB、LDL-C升高，HbA1c≥5.7%是CIMT增厚的危險(xiǎn)因素，ALT、GLB、HDL-C升高是CIMT增厚的保護(hù)因素，見(jiàn)表3。女性人群中SBP、TC升高，HbA1c≥5.6%是CIMT增厚的危險(xiǎn)因素，BMI、eGFR、ALB、Scr、HDL-C升高是CIMT增厚的保護(hù)因素，見(jiàn)表4。

2.4 ROC曲線(xiàn)分析ROC曲線(xiàn)結(jié)果分析顯示，HbA1c在總?cè)巳?、男性和女性中預(yù)測(cè)CIMT增厚的最佳截?cái)嘀稻鶠?.65%，女性中HbA1c對(duì)CIMT增厚的預(yù)測(cè)效能較優(yōu)，見(jiàn)表5、圖1。

Tab.1 Comparison of general data and laboratory data between the two groups表1 2組一般資料和實(shí)驗(yàn)室資料比較

Tab.2 Multiple Logistic regression analysis of CIMT thickening表2 CIMT增厚的多因素Logistic回歸分析

Tab.3 Multiple Logistic regression analysis of CIMT thickening in males表3男性CIMT增厚的多因素Logistic回歸分析

Tab.4 Multiple Logistic regression analysis of CIMT thickening in females表4女性CIMT增厚的多因素Logistic回歸分析

Tab.5 Predictive efficacy of HbA1c for CIMT thickening表5 HbA1c對(duì)CIMT增厚的預(yù)測(cè)效能

Fig.1 ROC curves for HbA1c to predict CIMT thickening in different populations圖1 HbA1c在不同人群中預(yù)測(cè)CIMT增厚的ROC曲線(xiàn)

3 討論

CIMT可反映早期動(dòng)脈粥樣硬化的程度。研究表明，在無(wú)癥狀心血管疾病患者中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜的最大CIMT和最小CIMT皆隨著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展顯著升高［9］。與健康人群相比，T1DM患者CIMT顯著增高［10］。在T2DM患者中，若血糖控制良好，當(dāng)HbA1c水平下降時(shí)，CIMT也有所降低［11］。在非糖尿病人群中，HbA1c水平無(wú)法預(yù)測(cè)CIMT，但可預(yù)測(cè)受試者的頸動(dòng)脈斑塊積分（晚期亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物）［12］。既往相關(guān)研究［6-7，10-11］因研究對(duì)象的特殊性（多為糖尿病患者）或樣本量較少，不利于推廣至普通人群，研究普通體檢人群中HbA1c水平是否為CIMT增厚的危險(xiǎn)因素對(duì)臨床具有一定的指導(dǎo)意義。

有研究表明，在無(wú)心血管疾病的黑人群體中，HbA1c水平升高與冠狀動(dòng)脈鈣化、CIMT增厚和亞臨床心血管疾病發(fā)生率的升高顯著相關(guān)［13］；在具有多種心血管危險(xiǎn)因素或疑似冠狀動(dòng)脈疾病的患者中，HbA1c/HDL-C比值升高與CIMT增厚相關(guān)［14］。在患有T1DM的兒童/青少年中，男性雙側(cè)平均CIMT顯著高于女性，且在女性中雙側(cè)平均CIMT與HbA1c水平相關(guān)［15］。本研究結(jié)果顯示，在普通人群中HbA1c水平升高是CIMT增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且性別分層分析結(jié)果表明在女性人群中，HbA1c水平對(duì)CIMT增厚的影響更大，具體原因有待進(jìn)一步研究。本研究ROC曲線(xiàn)結(jié)果顯示，HbA1c對(duì)CIMT增厚有一定的預(yù)測(cè)效能。HbA1c反映血糖控制水平，在T1DM人群中，強(qiáng)化血糖控制（HbA1c迅速下降，在6個(gè)月內(nèi)達(dá)到最低點(diǎn)）可顯著降低細(xì)胞間黏附分子（ICAM）和血管黏附分子（VCAM）水平［16］。HbA1c較高時(shí)，ICAM及VCAM水平也較高。ICAM與VCAM為存在于血管內(nèi)皮中的炎性標(biāo)志物，在無(wú)血管疾病的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咧?，血清ICAM-1水平與CIMT呈正相關(guān)［17］，由此筆者認(rèn)為ICAM可能為HbA1c預(yù)測(cè)CIMT增厚的中介因素。研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中高齡與CIMT增厚顯著相關(guān)［18］，與本研究結(jié)果相似。一般認(rèn)為，動(dòng)脈壁內(nèi)膜隨著年齡增長(zhǎng)而增厚。在成長(zhǎng)早期即可發(fā)生內(nèi)膜局限性增厚，內(nèi)彈力膜分裂和斷開(kāi)，平滑肌細(xì)胞增生和彈性纖維形成，鄰近的中膜平滑肌細(xì)胞亦增生，穿過(guò)內(nèi)彈力膜的孔隙移行至內(nèi)膜。隨著年齡的增長(zhǎng)，這種增生現(xiàn)象逐漸明顯［19］。一項(xiàng)針對(duì)88例原發(fā)性高血壓和左心室肥大患者的研究表明，SBP升高是CIMT增厚的危險(xiǎn)因素之一［20］。本研究中女性SBP升高為CIMT增厚的危險(xiǎn)因素，可能因高血壓作為血流動(dòng)力學(xué)因素在頸動(dòng)脈壁肥大的起始和進(jìn)展中起著直接致病作用，例如局部擴(kuò)張壓力、脈動(dòng)負(fù)荷和剪切應(yīng)力引起動(dòng)脈壁的內(nèi)在改變，導(dǎo)致CIMT增厚［21］。在本研究中，HDL-C升高為CIMT增厚的保護(hù)因素，LDL-C升高是CIMT增厚的危險(xiǎn)因素。LDL-C可與動(dòng)脈壁的蛋白多糖結(jié)合產(chǎn)生不溶性的沉淀，刺激纖維組織增生，還可附著到動(dòng)脈內(nèi)皮上，與LDL-C受體結(jié)合而易被巨噬細(xì)胞攝取，沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜［19］，進(jìn)而導(dǎo)致CIMT增厚。Tiozzo等［22］研究發(fā)現(xiàn)在校正人口學(xué)特征和心血管病危險(xiǎn)因素（包括LDL-C和TG）后，HDL-C水平與CIMT呈負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果一致，可能與HDL-C中的亞組分HDL2-C有關(guān)，HDL2-C可通過(guò)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白刺激細(xì)胞膽固醇外流，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具保護(hù)性，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本研究總?cè)巳杭澳行灾懈咚降腁LB為CIMT增厚的危險(xiǎn)因素，而在女性中高水平ALB為其保護(hù)因素，具體原因尚不明確。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示在普通人群中HbA1c水平升高為CIMT增厚的危險(xiǎn)因素，且在女性中HbA1c水平對(duì)CIMT增厚的影響更大，為預(yù)測(cè)CIMT的增厚提供參考依據(jù)。但本研究為橫斷面研究，無(wú)法確定HbA1c水平升高和CIMT增厚的先后順序，今后將進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)研究及更全面的人群隊(duì)列分析以深入探索。