FIBC、NLR測(cè)定聯(lián)合中醫(yī)辨證在冠心病預(yù)測(cè)中的應(yīng)用*

林子娜 李 榮

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510000）

冠心病是危害我國人體健康的主要疾病之一，目前我國冠心病的患病率仍處于上升狀態(tài)［1］，2016年農(nóng)村地區(qū)死亡率已超過城市地區(qū)并繼續(xù)呈上升趨勢(shì)［2］?，F(xiàn)有的冠脈造影、冠狀動(dòng)脈CT檢查相對(duì)來講價(jià)格偏昂貴，且許多基層并不具備，不能作為常規(guī)普遍性的健康檢查手段，且需注射造影劑及有輻射性，有導(dǎo)致腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。故對(duì)于冠心病患者，如何提前預(yù)判冠脈粥樣硬化的狹窄程度，提前預(yù)防與治療，以阻斷疾病早期改變及發(fā)展過程，可改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量。

關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，主要有脂質(zhì)浸潤學(xué)說、炎癥學(xué)說［3-5］、血栓形成學(xué)說［6-7］等。在動(dòng)脈粥樣硬化整個(gè)過程中始終有炎癥反應(yīng)的參與，當(dāng)脂質(zhì)在內(nèi)膜沉積即刺激內(nèi)皮細(xì)胞，炎癥細(xì)胞趨化、聚集，即引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，其過程包括單核細(xì)胞的激活和抗原T淋巴細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)［8］。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）可反映炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展情況。而炎癥細(xì)胞聚集與炎癥介質(zhì)釋放，還可誘發(fā)局部血小板聚集或凝血瀑布［9］。血清纖維蛋白原（FIBC）通過增加血液黏度、刺激纖維蛋白形成或增加血小板之間的相互作用誘發(fā)心血管疾?。?0］。本研究分析FIBC、NLR與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性，并探討FIBC、NLR聯(lián)合中醫(yī)辨證對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年10月至2021年9月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科行冠脈造影的患者共688例，男性426例，女性262例。其中非冠心病組263例，冠心病組425例；非冠心病組中冠脈硬化組159例，正常組104例。納入標(biāo)準(zhǔn)：以胸悶、胸痛、胸部不適為主訴入院治療，首次行冠脈造影檢查的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心臟內(nèi)科介入或外科手術(shù)治療者；半年內(nèi)有外科手術(shù)治療；曾發(fā)生過急性冠脈綜合征，合并嚴(yán)重心臟病變，如心肌疾病、瓣膜病、心衰；合并心律失常、甲亢、惡性腫瘤或其他全身性嚴(yán)重性疾病者；長期臥床、病情危重或一般狀況較差者；既往腦血管病史、肝腎功能嚴(yán)重異常或者有急性或慢性感染者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)心外膜下冠狀動(dòng)脈直徑狹窄＞50%，且患者有典型心絞痛癥狀或無創(chuàng)性檢查顯示患者有心肌缺血證據(jù)，可診斷為冠心病。狹窄程度（%）=（參考血管直徑-最狹窄處直徑）÷參考血管直徑×100%。依據(jù)《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)（2019年）》［11］和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［12］中的胸痹心痛（真心痛），將冠心病分為心血瘀阻證、氣滯血瘀證、痰濁閉阻證、寒凝心脈證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、心腎陰虛證、心腎陽虛證、正虛陽脫證。同時(shí)由2位臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的中醫(yī)醫(yī)師進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，若兩人意見不一致，則由第3位副高以上中醫(yī)師確定。

1.3 研究方法 1）資料收集：記錄患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)、冠脈造影結(jié)果。其中，需收集體質(zhì)量、身高資料后計(jì)算BIM=體質(zhì)量（kg）/升高（m）2；收集冠狀動(dòng)脈造影術(shù)結(jié)果，參照2019年修訂后的動(dòng)脈粥樣硬化 Gensini積分評(píng)定方法［13］，計(jì)算冠脈 Gensini積分。2）分組：根據(jù)冠脈狹窄程度，將直徑狹窄≥50%列為冠心病組，將直徑狹窄＜50%分為冠脈硬化組和正常組。將冠心病組和冠脈硬化組根據(jù)Gensini積分四分位數(shù)法，分為低分組（Gensini積分≤2）、中分組（Gensini積分2～6分）、高分組（Gensini積分16～50分）和極高分組（Gensini積分≥分），分析FIBC、NLR在4組間的差異及與Gensini積分的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和RStudio軟件處理數(shù)據(jù)：計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，表示為M（P25，P75），多組間則采用非參數(shù)Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)量資料相關(guān)性分析則采用Spearman秩相關(guān)性分析，采用ROC曲線評(píng)價(jià)判斷FIBC、NLR對(duì)冠心病的診斷價(jià)值。采用多因素Logistic回歸分析冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。利用R軟件構(gòu)建Logistic回歸模型，評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度，繪制校準(zhǔn)度圖，用Bootstrap法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ涂芍貜?fù)性。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較 見表1。結(jié)果冠心病組的男性多于女性，具有高血壓病、糖尿病、吸煙史的患者多于非冠心病組（P＜0.05）。

表1 冠心病組與非冠心病組患者一般情況比較［n（%）］

2.2 兩組臨床檢驗(yàn)指標(biāo)比較 見表2。結(jié)果兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞（LYM）、中性粒細(xì)胞（NEU）、三酰甘油（TAG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、FIB-C、D-二聚體定量（DDi）、NLR指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組臨床檢驗(yàn)指標(biāo)比較

2.3 Gensini積分4組的FIBC、NLR水平比較 見表3。根據(jù)四分位法，將冠心病組和冠脈硬化組的584例患者按Gensini積分分為4組，分別為低分組159例、中分組137例、高分組145例、極高危143例。FIBC水平在低分組與高分組、低分組與極高分組、中分組與高分組、中分組與極高分組分布差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Gensini積分低分組、中分組＜高分組、極高分組；NLR在低分組與極高分組、低分組與高分組、低分組與中分組、中分組與高分組、中分組與極高分組之間的分布水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Gensini積分低分組＜中分組＜高分組及極高分組。

表3 Gensini積分低、中、高、極高分組FIBC、NLR水平比較

2.4 FIBC、NLR與Gensini積分相關(guān)性分析 對(duì)冠心病組和冠脈硬化組的FIBC例患者行AIP、NLR與Gensini積分的Spearman秩相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)IBC、NLR與Gensini積分呈正相關(guān)（r=0.322，r=0.436；P＜0.01，P＜0.01）。

2.5 FIBC、NLR對(duì)冠心病的診斷價(jià)值 見表4，圖1。將納入患者根據(jù)冠脈造影診斷分為冠心病組和非冠心病組，利用ROC曲線分析FIBC、NLR對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值，F(xiàn)IBC（AUC=0.653）、NLR（AUC=0.709）有一定的診斷冠心病的價(jià)值，但以FIBC聯(lián)合NLR的診斷效能最好（AUC=0.746）。當(dāng)FIBC聯(lián)合NLR的截?cái)嘀等?.746時(shí)，其對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，特異度為68.5%，靈敏度為75.4%。

表4 FIBC、NLR、AIP+NLR預(yù)測(cè)冠心病的效能

圖1 FIBC、NLR、FIBC+NLR對(duì)冠心病的診斷效能

2.6 多因素Logistic回歸分析構(gòu)建模型 見表5。以冠心病和非冠心病為因變量（賦值冠心病=1，非冠心病=0），以單因素分析（表1，表2）中FIBC、NLR（P＜0.05）及中醫(yī)辨證分型為自變量，行多因素Logistics回歸分析。結(jié)果顯示FIBC、NLR、心血閉阻、氣滯血瘀、痰濁閉阻、氣虛血瘀是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表5 冠心病影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.7 建立回歸模型 Logistics回歸方程為P=1/1+e-y建立回歸模型，利用R語言軟件構(gòu)建logistic回歸模型：Y=-0.634+1.204×NLR+0.783×FIBC+1.679×心血閉阻證-0.786×氣滯血瘀證+0.873×痰濁閉阻證+0.684×氣虛血瘀證。

2.8 模型區(qū)分度評(píng)價(jià) 見圖2。結(jié)果利用R軟件中ROC曲線評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度良好（AUC=0.766），95%CI（0.731，0.802），截?cái)嘀禐?.563，靈敏度為69.88%，特異度為73.76%。

圖2 ROC曲線評(píng)價(jià)模型區(qū)分度

2.9 校準(zhǔn)度圖 見圖3。結(jié)果用R語言軟件對(duì)模型行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)以評(píng)估冠心病的實(shí)際發(fā)生率與模型預(yù)測(cè)發(fā)生率是否擬合，繪制校準(zhǔn)曲線。結(jié)果表明模型1的P＞0.05，模型在可接受的水平上擬合了數(shù)據(jù)，工作效果良好。

圖3 模型的校準(zhǔn)曲線

2.10 模型驗(yàn)證 采用內(nèi)部驗(yàn)證檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷目芍貜?fù)性，通過計(jì)算模型經(jīng)過1 000次Bootstrap方法后AUC=0.759，模型的可重復(fù)性良好。

3 討論

冠狀動(dòng)脈是唯一供血給心臟的營養(yǎng)血管，其發(fā)生粥樣硬化，引起心肌缺血缺氧的心臟病稱為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。大量研究表明T細(xì)胞在啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化免疫反應(yīng)中起到了不可或缺的作用［14］，部分淋巴細(xì)胞可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。中性粒細(xì)胞數(shù)目變化常反映炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展情況；淋巴細(xì)胞作為免疫調(diào)控屏障，其數(shù)目減少與人體應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。NLR整合了細(xì)胞免疫與體液免疫兩種途徑，避免了單獨(dú)白細(xì)胞亞型在感染、脫水情況下絕對(duì)值受影響的弊端［15］。Serkan Kurtul等對(duì)414例行冠狀血管造影的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者進(jìn)行SYNTAX評(píng)分，線性回歸分析顯示NSTEMI患者的NLR與SYNTAX評(píng)分顯著相關(guān)，NLR與NSTEMI患者的CAD嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)［16］。另有研究發(fā)現(xiàn)高NLR患者較低NLR患者薄帽纖維斑塊發(fā)生率及斑塊壞死核心比例增高，NLR與冠狀動(dòng)脈臨界病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，對(duì)臨界病變的斑塊組成及不穩(wěn)定斑塊均具有陽性預(yù)測(cè)價(jià)值［17］。NLR可評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度，亦可預(yù)測(cè)斑塊的不穩(wěn)定性，可用于冠心病不良事件預(yù)測(cè)。

FIBC水平與冠狀動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。FIBC可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上的促炎細(xì)胞因子的暴露，促進(jìn)斑塊形成；沉積在血管壁的FIBC還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞浸潤，吸收低密度脂蛋白，加重斑塊的形成和生長［18］。一項(xiàng)名為弗雷明漢的研究，對(duì)1 315名健康人隨訪12年，發(fā)現(xiàn)血漿FIBC升高，冠心病發(fā)生率升高［19］。張巖等對(duì)2 288例胸痛并接受冠狀動(dòng)脈造影的患者分析發(fā)現(xiàn)高FIBC水平與漢族人群冠脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，且呈正相關(guān)［20］。因此，將FIBC聯(lián)合NLR更有利于評(píng)估冠狀動(dòng)脈的病變嚴(yán)重程度。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度加重，使得動(dòng)脈管腔狹窄、心臟血流受阻，引起心肌缺血等一系列癥狀，多見胸悶、胸痛、胸部不適，屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇。不同地區(qū)、不同時(shí)間、疾病發(fā)展的不同階段、病變的不同嚴(yán)重程度中醫(yī)證型分布皆有不同的規(guī)律。故冠心病患者與非冠心病患者證型分布不同。陳貴珺等對(duì)有關(guān)冠心病的中醫(yī)藥研究文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)證型分布不同，但從全國整體來看，氣虛血瘀證、心血瘀阻證、痰阻心脈證是冠心病的主要證型［21］。翟雪芹等研究者發(fā)現(xiàn)新疆地區(qū)在早發(fā)冠心病和非早發(fā)冠心病的患者中醫(yī)證型分布不同，冠脈狹窄≥90%以氣虛血瘀證為主，冠脈狹窄＞75%～89%以穢濁痰阻證、氣滯血瘀證為主［22］?，F(xiàn)代中醫(yī)對(duì)冠心病的研究主要分布在癥候與分布規(guī)律、癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建、證候與臨床指標(biāo)的相關(guān)性、疾病預(yù)后與癥候的變化上［23］，尚需在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的探索，如構(gòu)建中醫(yī)證型與臨床上客觀的指標(biāo)相結(jié)合的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)或預(yù)警模型，以期早期預(yù)防、早期診斷、早期治療?，F(xiàn)已有學(xué)者嘗試將中醫(yī)因素納入心血管相關(guān)預(yù)測(cè)模型中，胡亮亮發(fā)現(xiàn)以中醫(yī)四診建立的預(yù)測(cè)模型對(duì)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有一定的價(jià)值［24］。陳瑩將西醫(yī)指標(biāo)與中醫(yī)證候結(jié)合起來，篩選出年齡、舒張壓、心悸、舌質(zhì)為穩(wěn)定型心絞痛的危險(xiǎn)因素，并以之建立預(yù)測(cè)脾虛痰濁證嚴(yán)重程度的模型［25］。

綜上所述，利用FIBC、NLR等臨床檢驗(yàn)指標(biāo)聯(lián)合中醫(yī)證型分布預(yù)測(cè)冠心病有一定價(jià)值，有利于冠心病早期診斷及中西醫(yī)藥物早期介入，早期干預(yù)，改善預(yù)后。