中醫(yī)藥防治肺動脈高壓研究進展*

王 佳 王淑美△ 王 銘

（1.重慶醫(yī)科大學，重慶 400016；2.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

肺動脈高壓（PAH）是累及小動脈的肺血管疾病，會導(dǎo)致肺動脈壓力及血管阻力增加；根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準，海平面、靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測量平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg，就診斷為 PAH［1］。PAH可分為原發(fā)性肺動脈高壓和繼發(fā)性肺動脈高壓；前者發(fā)病率較低，大約1～2/百萬人，后者則很常見，主要病因包括結(jié)締組織疾病、先天性心臟病、HIV感染、肺靜脈疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血栓栓塞性疾病等［2］。PAH的持續(xù)惡化進展，會導(dǎo)致右心衰竭、靜脈淤血、重要器官靜脈回流受限等病理狀態(tài)，極易形成惡病質(zhì)，死亡率極高［3］。目前PAH的治療［4-6］還十分棘手，繼發(fā)性肺動脈高壓主要是糾正病因，而原發(fā)性肺動脈高壓則治療手段不多，臨床常用的靶向藥物往往非常昂貴，總體臨床效果也不理想；因此，積極探索PAH的防治方法成為亟待解決的臨床問題。

中醫(yī)學沒有“肺動脈高壓”這一病名，根據(jù)PAH形成的病因不同，如慢性阻塞性肺疾病、左心衰竭、風濕性心臟病等，和PAH導(dǎo)致的臨床結(jié)局，主要是右心衰竭、體循環(huán)淤血；臨床醫(yī)家［7-9］通常將PAH化歸于“肺脹”“心水病”“心悸”“喘證”和“水腫”等疾病范疇來辨證論治。目前，對于PAH病因病機的認識［10-13］，較為一致的是“久病必瘀”“久病必氣虛”的理論，宗氣虧虛為本，痰濁、水飲、氣滯、血瘀為主要病理產(chǎn)物，共同導(dǎo)致脈絡(luò)逐漸狹窄、肺動脈壓力升高。根據(jù)上述病機，臨床上最常見的治療原則為補氣活血化瘀、宣肺化痰利水；治療方法多采用中藥單味藥物或復(fù)方制劑。鑒于此，本文從單味中藥和復(fù)方制劑的作用機制及臨床療效觀察等方面，對中醫(yī)藥防治PAH的現(xiàn)狀進行梳理，并提出不足與展望，以期為本領(lǐng)域的研究者提供參考。

1 單味藥物治療PAH

近年來，隨著中藥有效成分的分離、鑒定技術(shù)的提高，單味中藥治療PAH已成為熱點研究對象，研究的主要方向是挖掘能夠有效針對PAH發(fā)病機制的中藥單品和有效成分。

研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)治療心血管疾病的單味中藥：三七、川芎、丹參等，它們的有效成分及其衍生物除了能夠防治心血管疾病，也能從不同的作用機制防治PAH。楊小暉等［14-15］研究表明，三七根莖的主要活性物質(zhì)三七總皂苷能夠有效抑制慢性低氧性肺動脈高壓大鼠的肺血管重構(gòu)，可能是通過調(diào)節(jié)p38MAPK通路降低了肺動脈壓力。另有Xu等［16-17］研究發(fā)現(xiàn)，三七的活性物質(zhì)三七皂苷R1能通過降低ERK、p38的表達，減輕缺氧和高碳酸血癥引起的離體大鼠肺動脈環(huán)的血管收縮，從而降低PAH。Feng等［18］將70例由慢性阻塞性肺疾病導(dǎo)致肺源性心臟病患者，根據(jù)是否使用川芎嗪隨機分為對照組（標準治療，35例）和治療組（標準治療+川芎嗪，35例），發(fā)現(xiàn)治療組對比對照組臨床療效由77.1%提高至91%，且治療組平均肺動脈壓力、血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）等指標較對照組均顯著改善，因此，提出川芎的活性成分川芎嗪可能通過減少ET-1的合成和釋放，增加NO的合成和釋放，選擇性地作用于肺血管，改善肺血管收縮功能。黃志宏等［19］通過用酶免疫檢測法測定缺氧3周SD大鼠的血漿血管活性物質(zhì)表明，川芎嗪能通過調(diào)節(jié)血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）與ET-1兩者間的平衡，調(diào)節(jié)肺血管活性。此外，劉禮姣等［20］研究表明，TanⅡA具有保護低氧誘導(dǎo)PAH的作用，認為可能與TanⅡA降低了機體氧化應(yīng)激水平及抑制PI3K/Akt信號通路的激活，減少了肺動脈平滑肌細胞（PASMCs）的凋亡，改善肺血管重構(gòu)有關(guān)。Yuan等［21］研究發(fā)現(xiàn)，丹參的另一種生物活性成分多酚酸A（SAA）能夠改善人肺動脈內(nèi)皮胞（HPAECs）的形態(tài)學和細胞骨架重構(gòu)，減少內(nèi)皮間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化，達到保護HPAECs的作用。

目前，研究發(fā)現(xiàn)能夠降低PAH的新型單味中藥包括：虎杖、?；撬?、燈盞花、粉防己、葛根等。研究表明［22-24］虎杖根莖中提出來活性物質(zhì)白藜蘆醇能通過抗炎、抗氧化、干擾相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等途徑抑制缺氧誘導(dǎo)的PASMCs的增殖和遷移，抑制野百合堿（MCT）誘導(dǎo)的肺動脈重構(gòu)，緩解大鼠缺氧性PAH。?；撬幔?5］可調(diào)節(jié)人PASMCs的增殖與凋亡、改善血管舒縮性，從而防治缺氧性肺血管收縮和血管結(jié)構(gòu)改建。燈盞花［26-27］中提取的黃酮類化合物燈盞花素，能通過改善紅細胞變形能力和白細胞活化來減輕血清的高凝狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)肺的微循環(huán)；同時能抑制細胞內(nèi)膠原合成而逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)和右心室肥厚。Wang等［28］研究表明，粉防己根中的提取物粉防己堿通過調(diào)節(jié)iNOS和PKG-1的表達，改善NO信號通路的失衡，抑制PASMCs增殖和單核細胞浸潤，減輕肺部的氧化應(yīng)激來抑制MCT誘導(dǎo)的大鼠PAH。張曉丹等［29］研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能調(diào)控活性氧以抑制PASMCs增殖，同時對由缺氧性PAH導(dǎo)致的肺纖維化也有一定的逆轉(zhuǎn)作用。

通過上述文獻，我們可以知道以上單味中藥的有效成分均能不同程度地抑制肺血管的重構(gòu)，降低PAH，其主要作用和機制是：1）抑制肺血管重構(gòu)；2）調(diào)節(jié)肺血管活性；3）改善血液流變性及其高黏滯狀態(tài)從而改善肺的微循環(huán)；4）保護肺血管內(nèi)皮細胞功能；5）調(diào)節(jié)肺血管平滑肌細胞的增殖；6）抑制肺纖維化；7）減輕肺血管的收縮。由此可見，許多中藥的活性成分和治療作用已經(jīng)得到了初步證實，他們通過不同的分子生物學機制起到了防治PAH的作用，為未來靶向治療提供參考。

2 中藥復(fù)方治療PAH

隨著系統(tǒng)生物學和網(wǎng)絡(luò)藥理學等新技術(shù)的興起、中藥復(fù)方活性成分的藥理研究技術(shù)的提高，中藥復(fù)方治療PAH的多途徑、多靶點調(diào)控機制也逐漸明朗化，為臨床治療提供了理論依據(jù)。

近年來，中藥復(fù)方防治PAH的多靶點研究表明：復(fù)方茯苓甘草湯（茯苓、甘草、生姜、桂枝）［30］能下調(diào)肺動脈轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達，一定程度地抑制PASMCs、成纖維細胞增殖，降低肺動脈細胞外基質(zhì)合成和異常沉積。桂枝茯苓丸（桂枝、茯苓、牡丹皮、芍藥、桃仁）［31］通過阻斷ERK信號通路而抑制肺血管重構(gòu)。復(fù)方薤白膠囊（薤白、瓜蔞、半夏、黃連）［32-33］通過提高抗凋亡作用靶點基因Bcl-2的表達，改變內(nèi)皮細胞的線粒體的通透性，下調(diào)Caspase-3及NF-κB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路水平表達，干預(yù)miR-130a靶向調(diào)控Gax，發(fā)揮抑制PASMCs異常增殖、促進PASMCs凋亡的作用，從而改善肺血管重構(gòu)。另有李松林等［34］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學的方法，對葛根芩連湯（葛根、黃芩、黃連、甘草）治療PAH的可能作用機制進行了預(yù)測，共得到146個主要活性成分，112個共同作用靶點，160條生物過程和103條信號通路，提出葛根芩連湯可能通過對細胞增殖及炎癥等多方面的影響，來改善PAH的發(fā)展過程。

除此之外，部分學者通過觀測生化指標發(fā)現(xiàn)：芪白平肺顆粒（黃芪、川芎、薤白、葶藶子、五味子、地龍等）［35］、七龍?zhí)欤ㄈ?、紅景天等）［36］通過調(diào)節(jié)血漿NO/ET-1平衡，減少炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）表達，減輕缺氧性肺血管收縮。芪藶強心膠囊（黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮）［37］降低肺動脈壓的機制可能與降低血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平有關(guān)。三拗芎葶合劑（麻黃、葶藶子、川芎、桑白皮、杏仁）［38］能改善肺循環(huán)血流高黏、高凝狀態(tài)，改善右心功能，可顯著降低大鼠血漿型利鈉肽水平，部分逆轉(zhuǎn)肺血管結(jié)構(gòu)重建。

綜上所述，目前中藥復(fù)方主要調(diào)控靶點和機制是：1）下調(diào)肺動脈轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達；2）降低血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平；3）提高抗凋亡基因Bcl-2的表達，抑制PASMCs增殖、保護內(nèi)皮細胞；4）減少炎癥因子TNF-α、IL-6表達；5）阻斷ERK信號通路而抑制肺血管重構(gòu)；6）改善肺循環(huán)血流高黏、高凝狀態(tài)。相對臨床標準化治療PAH的西醫(yī)方法，中藥復(fù)方能從多途徑、多靶點調(diào)控PAH、抑制肺血管重構(gòu)，能有效控制患者癥狀、提高生存質(zhì)量，有不良反應(yīng)小且藥物效益比率高的優(yōu)點，具有較大的研究價值和空間。

3 討論與展望

綜上所述，PAH是一類嚴重威脅人類健康的惡性、難治性疾病，目前尚無非常有效的臨床治療方案，因此積極尋找中醫(yī)藥的解決方案具有十分重要的臨床意義，不少學者對PAH的中醫(yī)藥防治做了很多有益的研究和探索。

在治療上，醫(yī)家多以補氣活血化瘀、宣肺化痰利水為原則；靈活運用張錫純的升陷湯加減以益氣升清、宣肅肺氣，同時兼顧化痰、活血化瘀，解決患者氣虛下陷、疲憊、乏力、喘累等PAH所致右心衰竭的癥狀；或者選用五苓散、真武湯和葶藶大棗瀉肺湯加減以溫陽益氣固其本，利水泄?jié)犰钇湫埃庩?、氣血、水飲同調(diào)，糾正PAH導(dǎo)致的體循環(huán)嚴重淤血。盡管如此，中醫(yī)對PAH的治療探索仍處于起步階段，還需要在實踐過程中不斷完善。隨著對中藥的研究逐漸加深，研究者發(fā)現(xiàn)多種單味中藥及復(fù)方藥物都能夠從不同的分子生物學機制，多途徑、多靶點調(diào)控PAH、抑制肺血管重構(gòu)，能有效控制患者癥狀、提高生存質(zhì)量，具有較大的研究價值及空間。

但不可否認，中醫(yī)藥防治PAH的研究亦有諸多問題，如：不能明確中醫(yī)藥防治PAH的目標是直接發(fā)揮特殊的降低肺動脈壓力的決定性作用，還是解決PAH發(fā)生發(fā)展過程中的某一個臨床疾病狀態(tài)，或是從整體觀的角度進行綜合治療；且中藥研究多局限于活血化瘀藥物，研究范圍和思路較為限制，尚未取得突破性進展；另外中醫(yī)對PAH的辨證分型尚未達成共識，缺少中醫(yī)統(tǒng)一的診斷和治療標準。因此，明確中醫(yī)藥防治PAH的目標后，通過文獻研究加強相關(guān)中藥的篩選，借助中藥藥理分析和實驗研究明確藥物作用及其有效成分，深度挖掘特效中藥制劑，發(fā)揮其靶向作用降低PAH；制定統(tǒng)一的辨證分型，辨證論治后選擇適配的中藥復(fù)方解決PAH發(fā)生發(fā)展過程中的某一個臨床疾病狀態(tài)或是整體治療應(yīng)是未來努力的方向及目標。