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    外用燙療藥對(duì)小鼠的抗炎鎮(zhèn)痛作用研究*

    2022-11-02 06:41:22李潤(rùn)強(qiáng)
    中國(guó)中醫(yī)急癥 2022年10期
    關(guān)鍵詞:耳郭熱板空白對(duì)照

    黃 蓓 陳 鋒△ 楊 柯 楊 磊 李潤(rùn)強(qiáng)

    (1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530011;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200)

    炎性疼痛(inflammatorypain)系在無(wú)外部觸發(fā)因素下的自發(fā)性疼痛,是臨床常見(jiàn)的病理性疼痛,骨關(guān)節(jié)炎痛、跌打腫痛炎癥產(chǎn)生的疼痛則是骨組織、肌肉組織炎癥病變引起的疼痛,是慢性炎性痛的易發(fā)部位。目前,炎性疼痛治療臨床多用抑制疼痛的西藥,一類為麻醉性鎮(zhèn)痛藥物,鎮(zhèn)痛效果雖好,但抗炎作用并不理想,且長(zhǎng)期使用副作用較大[1];另一類為非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物,但主要用來(lái)治療輕中度疼痛,對(duì)炎性痛的緩解和治療效果并不好,且存在腎損害、抗血小板凝聚、水腫、誘發(fā)消化道潰瘍等諸多不良反應(yīng)[2]。傳統(tǒng)中藥復(fù)方有著多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)少等獨(dú)特優(yōu)勢(shì),為炎性疼痛的治療提供了新的選擇。近年來(lái),運(yùn)用中藥熱熨治療骨傷科炎性疼痛特別是寒性炎痛有很多成功病例[3-9]。

    “燙療藥”是由筆者所在醫(yī)院全國(guó)名老中醫(yī)、全國(guó)名老中醫(yī)藥專家第二批帶徒導(dǎo)師李桂文教授擬方的院內(nèi)中藥制劑,具有獨(dú)特的壯瑤醫(yī)特色。燙療藥屬于典型的中藥熱熨制劑,用時(shí)可反復(fù)蒸熱熨燙敷于患處,也可置熱跌打藥酒中反復(fù)燙洗。全方具活血化瘀、溫通經(jīng)脈、抗炎鎮(zhèn)痛止痹之功,可用于骨關(guān)節(jié)炎痛、風(fēng)濕骨痛、坐骨神經(jīng)痛、跌打腫痛、腰及頸椎增生引起的疼痛等[10-13]。本研究通過(guò)小鼠熱板法、小鼠扭體法、小鼠耳郭腫脹法、小鼠足跖腫脹法、小鼠棉球植入法[14],研究燙療藥鎮(zhèn)痛和抗炎作用,為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    SPF級(jí)KM小鼠,體質(zhì)量(20±2)g,雌雄兼用,購(gòu)自湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK(湘)2019-0004。標(biāo)準(zhǔn)條件飼養(yǎng)1周,自由進(jìn)食、飲水,環(huán)境溫度(22±2)℃、相對(duì)濕度65%~70%,人工黑暗和光照交替,使用許可證號(hào):SYXK(桂)2019-0001。

    1.2 實(shí)驗(yàn)藥物

    燙療藥(寬筋藤、大黃、大駁骨、蘇木、桂枝、川烏、草烏、大羅傘、小羅傘、續(xù)斷、姜黃、骨碎補(bǔ)、艾葉、澤蘭、防風(fēng)),將藥材加適量蒸餾水煎煮20 min,過(guò)濾,濃縮得0.6 g/mL的棕黃色藥液,待藥液冷卻后置于4℃冰箱保存?zhèn)溆?。由廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院藥物研發(fā)中心自制,規(guī)格:150 g/包,批準(zhǔn)文號(hào):桂藥制字Z01060103。生產(chǎn)批號(hào):20201009)。雙氯芬酸二乙胺乳膠劑(扶他林,GSK Consumer Healthcare Schweiz AG,2X8C)。

    1.3 試劑與儀器

    0.9%氯化鈉注射液(回音必集團(tuán)江西東亞制藥有限公司,2020060117);75%酒精(武漢市雪環(huán)醫(yī)用消毒用品有限公司,20210101);冰乙酸(成都市科隆化學(xué)品有限公司,2018071701);二甲苯溶液(成都市科隆化學(xué)品有限公司,2020042101);復(fù)方醋酸地塞米松乳膏(華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司,2019016X);注射用青霉素鈉(江西省科達(dá)動(dòng)物藥業(yè)有限公司,20210427);水合氯醛(成都市科隆化學(xué)品有限公司,2018091101)。熱板儀(RB-200智能熱板儀)、BSA223S萬(wàn)分之一天平(賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司)、PV-200足跖容積測(cè)量?jī)x(成都泰盟軟件有限公司)、MLS-3781L-PC(高壓蒸汽滅菌器)、101-1型電熱鼓風(fēng)干燥箱恒溫干燥箱(天津市泰斯特儀器有限公司)。

    1.4 熱板實(shí)驗(yàn)

    1.4.1 動(dòng)物篩選 將熱板儀調(diào)至(55±0.5)℃,將雌性小鼠置于熱板上,密切觀察小鼠反應(yīng),以舔后足為痛覺(jué)敏感指標(biāo)。秒表記錄從將小鼠置于熱板上到出現(xiàn)舔后足的時(shí)間,共兩次,每次間隔5 min,取其均值為該小鼠的痛閾值。痛覺(jué)反應(yīng)過(guò)敏(跳躍、逃竄或痛閾值小于10 s)或痛反應(yīng)遲鈍(痛閾值大于30 s)的小鼠棄去不用,篩選出其他符合要求的動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

    1.4.2 分組與給藥 將篩選合格的60只雌性KM小鼠按痛閾值分為5組,即空白對(duì)照組,陽(yáng)性對(duì)照組,燙療藥高、中、低劑量組,每組12只。空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組小鼠腳掌分別涂抹0.9%氯化鈉注射液0.1 mL、扶他林0.1 mg,每日1次,連續(xù)7 d給藥。燙療藥組用燙療藥藥液50 mL將醫(yī)用紗布浸潤(rùn)后平鋪于干凈飼養(yǎng)盒中,將動(dòng)物置于盒中自由活動(dòng)30 min,燙療藥低劑量組每天1次,中劑量組每天2次,高劑量組每天3次,連續(xù)7 d。分別在給藥后第2日、第4日、第7日,用熱板法依次測(cè)定各鼠痛閾值2次(每次間隔2 h),如小鼠60 s內(nèi)仍未產(chǎn)生疼痛反應(yīng),應(yīng)立即取出不再刺激,痛閾值按60 s計(jì)算。鎮(zhèn)痛率(%)=(用藥組平均痛閾值-空白對(duì)照組平均痛閾值)÷空白對(duì)照組平均痛閾值×100%。

    1.5 扭體實(shí)驗(yàn)

    取健康KM小鼠60只,雌雄各半,隨機(jī)分為5組,分組及給藥方法同熱板法,末次給藥24 h后,每只小鼠注射0.6%冰醋酸0.2 mL/10 g,觀察10 min內(nèi)扭體反應(yīng)次數(shù)。鎮(zhèn)痛率(%)=(空白對(duì)照組扭體次數(shù)-給藥組扭體次數(shù))÷空白對(duì)照組扭體次數(shù)×100%

    1.6 耳郭腫脹實(shí)驗(yàn)

    取健康KM小鼠70只,雌雄兼用,按體質(zhì)量隨機(jī)分為5組,即空白對(duì)照組,陽(yáng)性對(duì)照組,燙療藥高、中、低劑量組,每組14只(雌性6只,雄性8只)??瞻讓?duì)照組和陽(yáng)性對(duì)照組小鼠右耳外耳郭中央分別涂抹0.9%氯化鈉注射液0.1 mL、復(fù)方醋酸地塞米松乳膏0.1 mg,每日1次,連續(xù)7 d。燙療藥組小鼠右耳外耳郭中央涂抹燙療藥藥液0.1 mL,低劑量組每天1次,中劑量組每天2次,高劑量組每天3次,連續(xù)7 d。末次給藥后24 h,在小鼠左右耳外耳郭的中央分別滴加二甲苯20 μL,1 h后將小鼠脫頸椎處死,剪下雙耳,用8 mm直徑打孔器在兩耳相同部位打下耳片并稱重。耳郭腫脹率(%)=(右耳耳片重-左耳耳片重)÷左耳耳片重×100%

    1.7 足跖腫脹實(shí)驗(yàn)

    將健康KM小鼠60只,雌雄各半,隨機(jī)分為5組,即空白對(duì)照組,陽(yáng)性對(duì)照組,燙療藥高、中、低劑量組,每組12只。分別在每只小鼠右后肢踝關(guān)節(jié)處畫(huà)上閉合的標(biāo)記線,用足跖容積測(cè)量?jī)x測(cè)得小鼠平齊標(biāo)記線下的足跖體積作為致炎前足跖容積??瞻讓?duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組小鼠右后肢踝關(guān)節(jié)處涂抹0.9%氯化鈉注射液0.1 mL、復(fù)方醋酸地塞米松乳膏0.1 mg,每日1次,連續(xù)7 d。燙療藥組小鼠右后肢踝關(guān)節(jié)處涂抹燙療藥藥液0.1 mL,低劑量組每天1次,中劑量組每天2次,高劑量組每天3次,連續(xù)7 d。末次給藥后24 h,在每只小鼠右后足跖向腳掌處注射新鮮雞蛋清0.1 mL,分別于1、2、4、6 h同一部位測(cè)2次小鼠足跖容積,取平均值作為致炎后足跖容積。足跖腫脹率(%)=(致炎后足跖容積-致炎前足跖容積)÷致炎前足跖容積×100%

    1.8 棉球植入實(shí)驗(yàn)

    將脫脂棉制成約10 mg緊致的小棉球,高壓滅菌后置于恒溫干燥箱60℃干燥3 h后保存?zhèn)溆谩⒔】礙M小鼠60只,雌雄各半,隨機(jī)分為5組,即空白對(duì)照組,陽(yáng)性對(duì)照組,燙療藥高、中、低劑量組,每組12只。每只小鼠經(jīng)10%水合氯醛(0.1 mL/只)麻醉后,75%酒精消毒,在無(wú)菌條件下切開(kāi)小鼠背部皮膚,向左右腋下各植入棉球1個(gè),縫合切口,術(shù)后每只小鼠連續(xù)3 d注射青霉素(0.2 mL/只,8萬(wàn)單位)??瞻讓?duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組小鼠腳掌處分別涂抹0.9%氯化鈉注射液0.1 mL、復(fù)方醋酸地塞米松乳膏0.1 mg,每日1次,連續(xù)14 d;燙療藥組小鼠給藥方法同熱板法燙療藥組給藥方法,連續(xù)14 d。末次給藥24 h后,將小鼠脫頸椎處死,剪開(kāi)皮膚,剝?nèi)庋拷M織的棉球,于恒溫干燥箱60℃干燥1 h后稱重。肉芽腫凈量(mg)=干燥后棉球肉芽腫重量-原棉球重量。棉球肉芽抑制率(%)=(空白對(duì)照組肉芽腫凈量-給藥組肉芽腫凈重)÷空白對(duì)照組肉芽腫凈重×100%

    1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果以()表示,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)作組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 各組小鼠痛閾值及鎮(zhèn)痛率的比較

    見(jiàn)表1。與空白對(duì)照組相比,燙療藥高、中、低劑量組在給藥的第2、4、7日均可一定程度延長(zhǎng)小鼠痛閾值,且中劑量連續(xù)給藥7 d可明顯提高小鼠的痛閾值(P<0.05),鎮(zhèn)痛率達(dá)79.73%,表明燙療藥對(duì)熱所致疼痛有鎮(zhèn)痛效果。燙療藥各劑量組間及與陽(yáng)性對(duì)照組間比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。

    表1 各組小鼠痛閾值及鎮(zhèn)痛率的比較(±s)

    表1 各組小鼠痛閾值及鎮(zhèn)痛率的比較(±s)

    注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01;與陽(yáng)性對(duì)照組比較,△P<0.05,△△P<0.01。下同。

    組 別n 給藥前痛閾值(s)給藥后第2日痛閾值(s) 鎮(zhèn)痛率(%)給藥后第4日痛閾值(s) 鎮(zhèn)痛率(%)給藥后第7日痛閾值(s) 鎮(zhèn)痛率(%)12 12 12 12 12空白對(duì)照組陽(yáng)性對(duì)照組燙療藥低劑量組燙療藥中劑量組燙療藥高劑量組21.05±5.63 24.05±6.16 22.10±5.89 20.99±6.15 23.10±5.69 15.85±3.09 20.17±5.87*17.19±5.47 16.82±5.28 19.16±8.48-27.29 8.50 6.15 20.92 14.52±6.24 15.53±5.18 14.89±4.02 13.30±2.75 18.89±9.41-6.96 2.52-8.43 30.09 14.22±4.16 14.82±5.70 16.71±6.59 25.55±15.11*15.14±6.20-4.29 17.56 79.73 6.52

    2.2 各組小鼠扭體次數(shù)的比較

    見(jiàn)表2。與空白對(duì)照組相比,燙療藥各劑量組小鼠扭體次數(shù)均顯著降低(P<0.05),且鎮(zhèn)痛率與給藥次數(shù)相關(guān);與陽(yáng)性對(duì)照組相比,燙療藥高劑量組小鼠的扭體次數(shù)顯著減少(P<0.01),且鎮(zhèn)痛率達(dá)77.78%,表明燙療藥對(duì)冰醋酸所致疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛效果。各燙療組間比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。

    表2 各組小鼠扭體次數(shù)及鎮(zhèn)痛率的比較(±s)

    表2 各組小鼠扭體次數(shù)及鎮(zhèn)痛率的比較(±s)

    組 別n 扭體次數(shù)(次) 鎮(zhèn)痛率(%)空白對(duì)照組陽(yáng)性對(duì)照組燙療藥低劑量組燙療藥中劑量組燙療藥高劑量組12 12 12 12 12 18.75±6.70 12.42±5.68*12.18±7.15*9.83±6.07**4.17±5.08**△-33.78 35.11 47.56 77.78

    2.3 各組小鼠耳郭腫脹情況比較

    見(jiàn)表3。與空白對(duì)照組比較,燙療藥各劑量均能引起二甲苯致小鼠耳郭腫脹度、耳郭腫脹率明顯升高(P<0.05或P<0.01),提示燙療藥對(duì)二甲苯所致的小鼠耳郭腫脹沒(méi)有明顯的抑制作用。燙療藥各劑量組間及與陽(yáng)性對(duì)照組間比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。

    表3 各組小鼠耳郭腫脹情況比較(±s)

    表3 各組小鼠耳郭腫脹情況比較(±s)

    組別空白對(duì)照組陽(yáng)性對(duì)照組燙療藥低劑量組燙療藥中劑量組燙療藥高劑量組n 14 14 14 14 14耳郭腫脹度(mg)1.44±1.68 2.81±2.98 2.81±1.71*3.67±2.48*4.17±2.53**耳郭腫脹率(%)20.74 51.02 35.25 44.67 51.14

    2.4 各組小鼠足跖腫脹情況比較

    見(jiàn)表4。與空白對(duì)照組比較,給予燙療藥1 h后開(kāi)始顯著降低雞蛋清所致小鼠足跖容積和足跖腫脹率的升高(P<0.05~0.01),高、中劑量藥效可維持4h,低劑量可維持2 h。燙療藥各組小鼠的足趾腫脹率與給藥次數(shù)呈量效關(guān)系,表明燙療藥對(duì)雞蛋清致炎作用具有明顯抑制作用。與陽(yáng)性對(duì)照組比較,燙療藥低劑量組給藥6 h后,小鼠足跖腫脹度升高有顯著差異(P<0.01),燙療藥各劑量組間無(wú)顯著差異(P>0.05)。

    表4 各組小鼠足趾腫脹情況的比較

    2.5 各組小鼠肉芽組織增生的比較

    見(jiàn)表5。與空白對(duì)照組相比,燙療藥中劑量組可顯著減少小鼠棉球肉芽腫組織增生(P<0.01),抑制率達(dá)36.94%,高、低劑量有一定程度減少小鼠棉球肉芽腫組織增生作用,表明燙療藥對(duì)小鼠棉球肉芽腫增生具有明顯抑制作用。燙療藥各劑量組間及與陽(yáng)性對(duì)照組間比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。

    表5 各組小鼠肉芽腫情況的比較

    3 討論

    在鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中,通過(guò)熱板法可知燙療藥各劑量組在給藥的第2、4、7日均可延長(zhǎng)小鼠痛閾值,其中燙療藥中劑量組在給藥的第7日明顯提高了小鼠的痛閾值;通過(guò)扭體法可知燙療藥各劑量組均不同程度地顯著減少小鼠的扭體次數(shù),鎮(zhèn)痛率與給藥次數(shù)呈正相關(guān)??寡讓?shí)驗(yàn)中,燙療藥各劑量組對(duì)二甲苯致小鼠耳郭腫脹度均有明顯升高;燙療藥各劑量給藥后1 h對(duì)新鮮雞蛋清所致小鼠足跖容積和足跖腫脹率明顯降低,高、中劑量藥效可維持4 h,低劑量可維持2 h;燙療藥各劑量組小鼠棉球肉芽腫凈量明顯降低,其中燙療藥中劑量組效果最顯著。以上結(jié)果表明燙療藥在鎮(zhèn)痛方面,對(duì)冰醋酸誘發(fā)的炎性疼痛具有較好的鎮(zhèn)痛效果;在抗炎作用方面,燙療藥對(duì)急性滲出性炎性水腫無(wú)明顯抑制作用,對(duì)雞蛋清所致小鼠急性足趾腫脹具有較好的抑制作用,對(duì)炎癥后期肉芽組織增生具有明顯抑制作用。

    燙療藥抗炎鎮(zhèn)痛作用可能與熱敏通道TRP有關(guān)。TRP介導(dǎo)多種急慢性炎癥疼痛,除了溫度和機(jī)械刺激,多種辛味中藥如吳茱萸、白芥子、生姜、肉桂、大蒜、白芷等的活性成分,以及內(nèi)源性H+及炎癥介質(zhì)都能夠激活熱敏通道[15]。當(dāng)組織受損傷時(shí),受損傷細(xì)胞會(huì)釋放大量的炎性介質(zhì),如H+、K+、緩激肽、組胺、ATP、5-HT和NO等,內(nèi)源性炎性介質(zhì)通過(guò)多種信號(hào)通路進(jìn)一步激活熱敏通道而引起疼痛[16],這種情況稱為區(qū)域敏化。在激動(dòng)劑、溫度和炎癥等相關(guān)因素的綜合作用下,熱敏通道致敏,產(chǎn)生炎癥病理證候。有學(xué)者的相關(guān)研究也證實(shí)了關(guān)節(jié)炎性小鼠在后期表現(xiàn)出機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏減輕與TRPV1通道缺失有關(guān)[17]。燙療藥可能正是應(yīng)用TRPV1、TRPA1作用機(jī)制,通過(guò)減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生,抑制TRP激動(dòng)劑炎性因子的活性,脫敏TRP通道,起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用,另外處方里溫?zé)崴幈旧硭腡RPV1激動(dòng)劑和燙療藥熱熨時(shí)的較高溫度激活TRPV1通道,產(chǎn)生熱感;達(dá)到一定條件后,抑制低溫及炎性因子等TRPA1激動(dòng)劑的活性,交叉脫敏TRPA1通道,從而消除低溫及炎癥誘發(fā)的冷痛,發(fā)揮散寒止痛的作用,關(guān)于燙療藥抗炎鎮(zhèn)痛的作用分子機(jī)理還有待進(jìn)一步的研究。

    燙療藥以瑤藥寬筋藤(青坐翁)、大駁骨祛風(fēng)止痛、舒筋活絡(luò)為君,臣以壯藥大羅傘、小羅傘祛風(fēng)濕、止痹痛;佐以川烏、草烏、防風(fēng)祛風(fēng)濕,溫經(jīng)止痛;艾葉溫經(jīng)散寒止痛;骨碎補(bǔ)、續(xù)斷續(xù)筋接骨、補(bǔ)腎強(qiáng)骨;大黃、蘇木、澤蘭、姜黃活血化瘀止痛,體現(xiàn)“治風(fēng)先治血,血行風(fēng)自滅”的治療理念,活血化瘀藥與溫經(jīng)散寒藥合用,使血得溫則行,血行瘀消,諸癥自愈。全方共奏活血祛瘀、解痙止痛之功。中藥燙療經(jīng)過(guò)加熱外熨敷于患收,藥力經(jīng)皮入肉、從筋至骨、從外到內(nèi),起到溫經(jīng)通絡(luò)、祛風(fēng)散寒的功效,從而更好地發(fā)揮其活血化瘀、舒筋活絡(luò)、消腫止痛的作用。

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