中藥復(fù)方治療椎間盤源性腰痛臨床療效Meta分析*

汪松林 沈曉峰 徐 波 張先達(dá) 劉昱江周 宇 張 龍 陸斌杰 李宇衛(wèi)△

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230000）

椎間盤源性腰痛（DLBP）是腰痛的主要類型之一，在慢性腰痛中占比頗高（39%～41%）［1］。DLBP這一概念于20世紀(jì)70年代首先被提出，認(rèn)為其是由椎間盤內(nèi)部結(jié)構(gòu)紊亂及退行性椎間盤病變等刺激椎間盤內(nèi)疼痛感受器引起的慢性腰痛［2］；其典型癥狀為反復(fù)發(fā)作的下腰痛，病程可持續(xù)半年以上，可伴有與神經(jīng)根定位不相符的下肢部位疼痛和皮膚感覺異常［3］。目前椎間盤源性腰痛的治療有藥物、微創(chuàng)手術(shù)、針灸推拿及理療等方法［4］，但椎間盤源性腰痛的西藥保守治療存在諸多不良反應(yīng)，同時(shí)手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)較大，而微創(chuàng)及椎間盤內(nèi)注射等治療又缺乏長期療效證據(jù)［5］，因而找到一種切實(shí)有效的方法緩解患者的癥狀尤為重要。

DLBP可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“腰痛”的范疇。近年來越來越多的中醫(yī)學(xué)者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療本病能取得一定療效。沈興潮等［6］發(fā)現(xiàn)中藥治療DLBP療效優(yōu)于西藥且安全性高。郭團(tuán)茂等［7］研究發(fā)現(xiàn)與芬必得相比，獨(dú)活寄生湯化裁方尤適用于不耐受手術(shù)的患者，在改善患者癥狀、緩解不良情緒方面效果更佳，同時(shí)長期服藥的胃腸道反應(yīng)也明顯降低。因此本研究旨在通過循證醫(yī)學(xué)方法評價(jià)中藥復(fù)方改善DLBP的療效，以觀察其有效性和安全性，為DLBP的臨床治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

利用計(jì)算機(jī)檢索國內(nèi)外電子數(shù)據(jù)庫，英文檢索PubMed、Cochrane，中文檢索維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)及萬方。檢索時(shí)限從建庫至2022年5月29日。中文檢索詞包括椎間盤源性腰痛、盤源性腰痛、隨機(jī)、RCT、隨機(jī)對照；英文檢索主題詞包括Discogenic Low Back Pain、Low Back Pain、RCT、Random Controlled Test。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，選擇相應(yīng)的主題詞聯(lián)合自由詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用或未采用盲法；2種及多種干預(yù)措施的比較。

1.2.2 研究對象 臨床確診的DLBP患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《脊柱外科學(xué)》［2］；以及病例診斷符合國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于腰痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：中藥復(fù)方或聯(lián)合對照組治療或聯(lián)合基礎(chǔ)治療。對照組：西藥、安慰劑或基礎(chǔ)治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：有效率、視覺模擬量表（VAS）評分、Oswestry功能障礙指數(shù)（ODI）評分；次要結(jié)局指標(biāo)：日本骨科協(xié)會評估治療評分（JOA）、不良反應(yīng)等。1）治療總有效率。根據(jù)治愈、顯效、有效、無效4個等級進(jìn)行評估，治療后的總有效率為所有患者中痊愈、顯效以及有效例數(shù)之和所占的比重乘以100%。2）VAS評分。以數(shù)字記錄表示患者的疼痛程度，最低為零，表示無疼痛，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛程度越高，最高為10分。3）ODI評分。共包括生活自理能力、疼痛程度、行走、站立及提物等10個內(nèi)容，50分滿分，評分越低，腰部功能越好。4）JOA評分。通過評分呈現(xiàn)人體功能性障礙程度，分?jǐn)?shù)越低，功能障礙越嚴(yán)重。

1.2.5 質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照Cochrane手冊推薦的標(biāo)準(zhǔn)，共7個條目：1）具體隨機(jī)分配方法；2）是否交代隱藏的分配方案；3）有無盲法；（4）有無測量偏倚；5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整；6）有無選擇性偏倚；7）其他偏倚。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）不屬于DLBP者；2）文獻(xiàn)為動物實(shí)驗(yàn)、綜述、非隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)、系統(tǒng)評價(jià)等；3）干預(yù)措施除中藥復(fù)方等口服外的其他用法包括微創(chuàng)療法、手術(shù)療法等。

1.4 資料提取

1）按照納排標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究者對文題、摘要進(jìn)行獨(dú)立閱讀、初篩；2）發(fā)現(xiàn)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)時(shí)，閱讀全文，以確定是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)；3）閱讀過程中存在分歧或爭議時(shí)，邀請第3位研究者做出判定；4）2名研究者根據(jù)已經(jīng)設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)表提取納入文獻(xiàn)的研究要素，包括作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、病程、觀察時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)及脫落情況等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件Review Manage5.4進(jìn)行文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、分析；連續(xù)變量資料選擇WMD分析法（加權(quán)均數(shù)差），而二分變量資料選擇RR分析法（相對危險(xiǎn)度），每個效應(yīng)量以95%可信區(qū)間（CI）表示，采用 χ2檢驗(yàn)觀察異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.05（I2≤50%），說明各研究之間存在同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型計(jì)算；當(dāng)P＜0.05（I2＞50%），表明研究之間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

執(zhí)行檢索策略，檢索到英文文獻(xiàn)1 070篇，中文3 386篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要，排除非隨機(jī)對照試驗(yàn)等后納入中文文獻(xiàn)53篇。進(jìn)一步閱讀全文，排除均無VAS評分和有效率及對照組采用中藥治療的文獻(xiàn)，最后納入24篇［6-7，9-30］（見圖1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征

本次研究共納入24個RCT，均為單中心臨床試驗(yàn)，研究地在中國，研究對象為成人，干預(yù)措施包括中藥+對照組與對照組的比較，療程為2～12周。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

運(yùn)用RevMan軟件中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估表。納入的23項(xiàng)［7，9-30］試驗(yàn)未能提供研究方案及盲法等信息。納入的 11 項(xiàng)［6，10，12，14，17-18，25-27，29-30］試驗(yàn)為隨機(jī)數(shù)字表法，3項(xiàng)［11，21，28］為簡單隨機(jī)，僅 1 項(xiàng)［6］提及單盲，3 項(xiàng)［17，29-30］報(bào)告了脫落病例，但不影響最終結(jié)果，余文獻(xiàn)僅文字提及隨機(jī)。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估見表2，圖2，圖3。

表2 納入研究的方法學(xué)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估圖

圖3 文獻(xiàn)質(zhì)量評級及風(fēng)險(xiǎn)評估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率的Meta分析19項(xiàng)研究［7，9，11，13，15-25，27-30］對治療有效率（含優(yōu)良率）進(jìn)行了評價(jià)。根據(jù)試驗(yàn)組是否聯(lián)合其他治療將其分為兩組，其中單純中藥復(fù)方治療（試驗(yàn)組136例，對照組136例）的研究間沒有異質(zhì)性（χ2=0.58，I2=0，P=0.75），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；采用中藥療法（試驗(yàn)組676例，對照組672例）的研究間亦無異質(zhì)性（χ2=6.95，I2=0，P=0.96），故而采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組與對照組比較，差別具有顯著性意義（分別為RR=1.32，95%CI（1.14，1.53），可信區(qū)間上限大于1，Z=3.67，P=0.0002；RR=1.24，95%CI（1.18，1.31），可信區(qū)間上限大于1，Z=8.42，P＜0.00001），提示單純中藥復(fù)方或聯(lián)合其他療法治療DLBP在總有效率方面優(yōu)于對照組。見圖4，圖5。

圖4 單純中藥復(fù)方治療DLBP患者總有效率比較

圖5 聯(lián)合中藥復(fù)方治療DLBP患者總有效率比較

2.4.2 VAS評分的 Meta分析 22項(xiàng)研究［6-7，9-18，20-23，25-30］對 VAS 評分進(jìn)行了評價(jià)，根據(jù)觀察節(jié)點(diǎn)將其分為兩組進(jìn)行分析——4周及末次隨訪。首先對研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)研究間存在明顯異質(zhì)性，逐一剔除文獻(xiàn)后，異質(zhì)性未見明顯降低，故而采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對治療后4周隨訪（試驗(yàn)組487例，對照組486例）、末次隨訪（試驗(yàn)組938例，對照組934例）的研究進(jìn)行分析，結(jié)果表明，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果可靠。兩組VAS評分的差異有顯著性意義［分別為MD=-1.28，95%CI（-1.65，-0.90），P＜0.00001；MD=-1.46，95%CI（-1.75，-1.18），P＜0.00001）］，因此經(jīng)中藥復(fù)方治療后，患者腰腿痛癥狀有明顯的改善。見圖6。

圖6 中藥復(fù)方治療DLBP患者的VAS評分比較

2.4.3 ODI評分的 Meta分析 11項(xiàng)研究［6-7，9，14-15，17，19-20，23，29-30］對 ODI評分進(jìn)行了評價(jià)，根據(jù)觀察節(jié)點(diǎn)將其分為兩組進(jìn)行分析——4周及末次。分析結(jié)果表明，在治療后4周隨訪的研究間存在明顯異質(zhì)性，通過逐一剔除納入的研究，4周隨訪異質(zhì)性沒有明顯降低，兩組間的差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型；在治療后末次隨訪的研究間存在明顯異質(zhì)性（I2=98%，P＜0.00001），通過逐一剔除沈興潮［6］、郭團(tuán)茂［7］、范榮［29］、王旭東［20］等異質(zhì)性明顯降低，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故采用固定效應(yīng)模型，該結(jié)果較為可靠。兩組ODI評分差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［分別為MD=-6.89，95%CI（-9.87，-3.91），P＜0.00001；MD=-5.50，95%CI（-6.05，-4.96），P＜0.00001）］，可見經(jīng)中藥復(fù)方治療后，患者在疼痛及功能活動方面均有較明顯的改善，相較對照組療效顯著。見圖7，圖8。

圖7 中藥復(fù)方治療DLBP患者4周后隨訪ODI評分比較

圖8 中藥復(fù)方治療DLBP患者末次隨訪ODI評分比較

2.4.4 JOA評分的Meta分析7項(xiàng)研究［10，13，16，18-19，25，27］對 JOA 評分進(jìn)行了評價(jià)，Meta 分析結(jié)果顯示，納入研究（試驗(yàn)組288例，對照組285例）的效應(yīng)量存在明顯的異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.00001），由于記錄JOA評分的納入文獻(xiàn)較少，不便剔除，同時(shí)發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究的［25］JOA評分?jǐn)?shù)據(jù)存在錯誤，故而剔除，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組相比有顯著性差異，表明該結(jié)果較為可靠（MD=4.15，95%CI（2.69，5.61），P＜0.00001），提示經(jīng)中藥復(fù)方及聯(lián)合其他治療后，在改善患者功能障礙方面療效較為可觀，見圖9。

圖9 中藥復(fù)方治療DLBP患者JOA評分比較

2.5 發(fā)表偏倚分析

參考Cochrane手冊給出的建議，當(dāng)使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評價(jià)時(shí)，進(jìn)行Meta分析而納入的研究數(shù)量不應(yīng)少于10篇；否則會因?yàn)檫M(jìn)行分析數(shù)據(jù)的納入文獻(xiàn)數(shù)目較少而降低漏斗圖的檢驗(yàn)效能，進(jìn)而導(dǎo)致無法對不對稱的真實(shí)性做出判斷。本次Meta分析所納入的文獻(xiàn)有24項(xiàng)，進(jìn)行發(fā)表偏倚漏斗圖的分析，我們可以看到：倒漏斗圖不完全對稱，提示發(fā)表偏倚的可能，后期需要增加對小樣本量的納入分析。見圖10。

圖10 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

DLBP歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“腰痛”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腰為腎之府”?！端貑枴ちo(jì)大論》曰“感于寒，則病人關(guān)節(jié)禁錮，腰脽痛”，認(rèn)為風(fēng)寒濕及人體，著于腰部，致腰腿經(jīng)絡(luò)受阻，氣血不暢則出現(xiàn)腰部疼痛。本病主要是由于風(fēng)寒濕熱等外邪侵襲、體虛年老、跌仆閃挫及勞累外傷引起經(jīng)脈受阻、氣血不暢，腰府失養(yǎng)而發(fā)。李宇衛(wèi)教授［31］針對DLBP疼痛重、纏綿難愈等特點(diǎn)，結(jié)合吳門醫(yī)派“絡(luò)病理論”，基于獨(dú)活寄生湯自擬吳門腰痛方以“培補(bǔ)肝腎，祛邪通絡(luò)”，治療正虛邪實(shí)之頑痹尤佳；藥理研究發(fā)現(xiàn)腰痛方中多味藥具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫的作用，與止痛藥、非甾體消炎藥等具有相同療效。Risbud等［32］研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子會調(diào)節(jié)疼痛通道活性，而靶向抗炎等治療發(fā)方式成為緩解患者疼痛的關(guān)鍵［33］。近年來中醫(yī)藥治療腰痛病取得了可觀的療效。周樺等［34］研究發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯能降低椎間盤髓核組織中的白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、前列腺素E2（PGE2）水平；Zong-chao Liu等［35］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯能夠通過SDF-1/CXCR4/NF-κB通路抑制基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）誘導(dǎo)的人椎間盤促炎因子的產(chǎn)生和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，從而有效治療因椎間盤退變而導(dǎo)致的下腰痛。劉福成等［36］也通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)益氣化瘀方在降低IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量方面效果顯著，能緩解椎間盤退變。劉汝專等［37］在1項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可抑制椎間盤炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而保護(hù)椎間盤、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)椎間盤。因此本文通過對中醫(yī)藥治療DLBP的療效進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療提供參考。

本研究共納入24項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共2 104例患者，分別從有效率、VAS評分、ODI評分、JOA評分等方面進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：從觀察節(jié)點(diǎn)分析可以看出，中藥復(fù)方在緩解疼痛及改善患者腰椎功能方面，不論近期還是稍遠(yuǎn)期的療效都較為可觀；而在提高患者生活質(zhì)量方面的療效更好，這可能是緩解疼痛后提高患者生活質(zhì)量的連帶效果?？傮w來說，單純中藥復(fù)方或聯(lián)合其他療法治療DLBP，在總有效率、緩解患者腰腿痛癥狀、改善腰部功能活動及患者生活質(zhì)量等方面均優(yōu)于對照組，為臨床醫(yī)師治療DLBP提供數(shù)據(jù)支持，增強(qiáng)中醫(yī)藥在臨床治療中的影響力。

本次研究在比較中藥治療和基礎(chǔ)治療的VAS、ODI、JOA評分時(shí)，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性偏高，通過逐一剔除或者剪補(bǔ)法篩選后降低；一些研究樣本量較少、部分研究隨訪節(jié)點(diǎn)不一，這可能對結(jié)局指標(biāo)具有一定影響；此外，所納入文獻(xiàn)中DLBP的責(zé)任椎體不同，未進(jìn)行統(tǒng)一分類也是影響因素之一。

本次研究尚存在一些局限性。1）本次所納入大部分的研究中，隨訪時(shí)間偏短，僅有3篇研究隨訪的時(shí)間較長。2）納入的24項(xiàng)研究均屬于中文文獻(xiàn)，未能納入相關(guān)的英文文獻(xiàn)。3）納入病例的證型不夠明確，并沒有考慮到中醫(yī)的辨證論治對其療效的影響。4）單純中藥口服所納入的文獻(xiàn)較少，這樣可能會影響到本次結(jié)論的可靠性。5）納入研究的病例責(zé)任椎體沒有進(jìn)行歸納比較，可能導(dǎo)致異質(zhì)性較高，影響結(jié)論的可靠性。因此，今后需要通過納入更多大樣本量、高質(zhì)量、異質(zhì)性更小以及多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)對本次研究的結(jié)論進(jìn)行數(shù)據(jù)支持并證實(shí)。