基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析卵巢卵黃囊瘤的臨床病理特征及預(yù)后影響因素*

陳雪蓮，何連利

(遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 遵義市第一人民醫(yī)院婦科，貴州 563000)

卵黃囊瘤(yolk sac tumor，YST)，也稱為內(nèi)胚竇瘤，是一種罕見的生殖細(xì)胞惡性腫瘤(malignant ovarian germ cell tumor，MOGCT)，主要發(fā)生在性腺組織(卵巢和睪丸)，也可見于縱膈、大腦、腹膜后組織等[1]。卵巢卵黃囊瘤(ovarian yolk sac tumor,OYST)起源于向卵黃囊外分化的生殖細(xì)胞，是MOGCT中第二常見的組織學(xué)類型，約占MOGCT的20%，占兒童卵巢惡性腫瘤的60%[2-3]。OYST常見于兒童及育齡期女性，其既往預(yù)后差。近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)化療十分敏感，多數(shù)患者經(jīng)手術(shù)及聯(lián)合化療后可獲得長(zhǎng)期生存，5年生存率(overall survival，OS)可達(dá)83.1%[4-5]。由于OYST臨床少見，關(guān)于OYST的相關(guān)認(rèn)識(shí)多來(lái)源于小樣本回顧性研究，且多數(shù)研究來(lái)自O(shè)YST與其他類型MOGCT混合病例的研究，研究混雜因素多，目前仍缺乏大樣本或前瞻性研究以評(píng)估其治療方法及預(yù)后相關(guān)因素。本研究通過(guò)回顧分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中376例OYST患者的臨床病理資料，旨在分析其發(fā)病率變化、臨床病理特征、治療方案及預(yù)后情況，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，為患者診療提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2000至2018年間診斷為OYST患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ICD-O-3 Hist/behave=“9071/3:Yolk sac tumor”;(2)site recode=“ICD-O-3/WHO 2008 code:Ovary”；(3)診斷年份為2000至2018年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤單雙側(cè)未知；(2)SEER分期未知；(3)患者生存狀態(tài)未知；(4)生存時(shí)間未知；(5)TNM分期未知；(6)淋巴結(jié)清掃情況未知；(7)多原發(fā)腫瘤。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入376例患者。

1.2 研究變量 根據(jù)研究對(duì)象的臨床病理資料，目前共提取15個(gè)變量進(jìn)行分析，包括：種族、單雙側(cè)、年齡、婚姻狀態(tài)、診斷年份、手術(shù)方式、淋巴結(jié)切除數(shù)、SEER分期、TNM分期、放療、化療、保留生育功能手術(shù)、子宮切除術(shù)、治療方式及腫瘤大小。其中年齡、淋巴結(jié)切除數(shù)及腫瘤大小的分組依據(jù)X-tile軟件確定最佳截?cái)嘀岛筮M(jìn)行，研究變量具體分組及數(shù)據(jù)見表1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SEER* Stat 8.3.9軟件提取病例數(shù)據(jù)，采用Joinpoint 4.9.0.0軟件進(jìn)行joinpoint回歸分析，該軟件可擬合基于泊松分布的對(duì)數(shù)線性模型分析OYST的發(fā)病率，通過(guò)計(jì)算年度變化百分比(annual percent change，APC)和平均年度變化百分比(average annual percent change，AAPC)評(píng)估近年OYST的發(fā)病率變化趨勢(shì)。采用X-tile 3.6.1軟件確定連續(xù)性變量的最佳截?cái)嘀挡⑦M(jìn)行變量分組，采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析，采用Log-rank法比較生存曲線之間的差異。采用單因素及多因素Cox回歸模型分析預(yù)后獨(dú)立影響因素。采用Graphpad Prism 8.0.1軟件進(jìn)行生存分析結(jié)果的繪圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 年齡、腫瘤大小及淋巴結(jié)切除數(shù)最佳截?cái)嘀档拇_定 根據(jù)X-tile確定年齡的最佳截?cái)嘀禐?2歲和39歲，以最佳截?cái)嘀禐榻纾瑢⒒颊叻譃椤?2歲、23～39歲及≥40歲3組(圖1A～C)；淋巴結(jié)切除數(shù)目以10枚為界，分為0枚、0～10枚和>10枚3組(圖1D～F)；腫瘤大小以135mm及196mm為界，分為≤135mm、136～195mm、≥196mm及未知4組(圖1G～I(xiàn))。

2.2 OYST患者的臨床病理特征 376例患者的中位年齡23歲(1～82歲)，≤22歲者186例，占49.5%;23～39歲者149例，占39.6%;大于40歲者41例，占10.9%。白色人種224例，占59.6%;黑色人種78例，占20.7%;其他人種74例，占19.7%。單側(cè)卵巢發(fā)病357例，占94.9%;雙側(cè)卵巢發(fā)病19例，占5.1%。大多數(shù)患者腫瘤處于早期(Ⅰ～Ⅱ期)(60.6%)，Ⅲ期和Ⅳ期患者分別為26.1%、13.3%。96.8%的患者進(jìn)行了手術(shù)治療。整個(gè)隊(duì)列中約83%的患者進(jìn)行了手術(shù)及化療聯(lián)合治療。見表1。

表1 單因素與多因素Cox回歸分析OYST患者的預(yù)后影響因素

2.3 OYST發(fā)病率變化情況 Joinpoint分析結(jié)果顯示，近20年來(lái)，女性O(shè)YST發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)，APC為1.55%，AAPC為1.6%(95%CI為0.8～2.4，P=0.2)，見圖2。

2.4 生存分析 生存分析結(jié)果顯示，整個(gè)隊(duì)列的中位生存時(shí)間為80月(0～227月)，OYST患者3年、5年及10年OS分別為89.0%、87.2%、85.1%。種族及腫瘤大小與OYST患者預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05)。兒童及年輕女性O(shè)YST患者(≤22歲，95.6%)的5年OS明顯優(yōu)于育齡期(23～39歲，83.3%)和絕經(jīng)前期及老年患者(≥40歲，60.8%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。單側(cè)發(fā)病患者的5年OS明顯優(yōu)于雙側(cè)發(fā)病患者(88.0% vs 72.2%，P=0.006)。行化療治療患者的5年OS明顯優(yōu)于未行化療者(89.8% vs 73.3%，P=0.001)，分層分析顯示，腫瘤SEER分期位于局部者，化療與未化療者之間生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(94.8% vs 89.8%，P=0.961)，而SEER分期位于區(qū)域(95.8% vs 75.8%，P=0.006)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(77.9% vs 54.5%，P=0.002)者5年OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。行手術(shù)治療患者的5年OS明顯優(yōu)于未行手術(shù)者(93% vs 30%，P<0.001)；保留生育功能手術(shù)患者的5年OS明顯優(yōu)于不保留者(96.3% vs 80.7%，P<0.001)；行子宮切除術(shù)者的5年OS更差(P<0.001)；行減瘤手術(shù)者的5年OS明顯優(yōu)于未手術(shù)者(P<0.001)。治療方式中同時(shí)行手術(shù)和化療治療患者的生存率最高，明顯優(yōu)于單純行化療治療(90.2% vs 25%，P<0.001)、手術(shù)治療(90.2% vs 77.8%，P=0.016)和未治療者(90.2% vs 33.3%，P<0.001)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于腫瘤分期處于早期(I期)的患者，手術(shù)聯(lián)合化療(n=101)與單獨(dú)手術(shù)治療(n=23)之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(93.1% vs 89.8%，P=0.961)，是否行保留生育功能手術(shù)及子宮切除術(shù)之間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖3。

2.5 OYST患者的預(yù)后影響因素 單因素分析結(jié)果顯示，單雙側(cè)、年齡、婚姻狀態(tài)、診斷年份、TNM分期、SEER分期、手術(shù)方式、淋巴結(jié)切除數(shù)目、化療、保留生育功能手術(shù)、子宮切除術(shù)及治療方式與OYST患者預(yù)后相關(guān)，見表1。多因素分析結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、手術(shù)方式、化療及淋巴結(jié)切除數(shù)為OYST預(yù)后的獨(dú)立影響因素，見表1。

3 討 論

MOGCT包括無(wú)性細(xì)胞瘤、卵黃囊瘤、未成熟畸胎瘤和混合型生殖細(xì)胞腫瘤，而OYST在MOGCT所有亞型中惡性程度最高，預(yù)后最差[6]。OYST患者早期往往缺乏典型臨床癥狀，臨床診斷困難，多數(shù)患者因慢性腹痛或盆腹腔包塊就醫(yī)，少數(shù)患者因繼發(fā)性的腹水、腫瘤破裂、蒂扭轉(zhuǎn)等急診就醫(yī)。OYST多見于青少年及育齡期女性，患者保留生育功能要求高。因此，早期診斷、分期以及選擇合適的治療方式是目前OYST臨床研究的重點(diǎn)[7]。OYST發(fā)病率低，有關(guān)其臨床病理特征、預(yù)后及治療方式等的研究相對(duì)較少，大多研究為單中心研究，病例數(shù)少。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是全美最大的腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，其包含了美國(guó)1975年到2018年18個(gè)州約28%人口中腫瘤患者的臨床資料，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[8]。本研究通過(guò)分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中376例患者的臨床資料，系統(tǒng)地對(duì)OYST的臨床病理信息、發(fā)病率變化情況、生存率情況及預(yù)后影響因素進(jìn)行了分析，以期對(duì)臨床決策及后續(xù)研究提供幫助。

有研究指出，目前OYST的發(fā)病率約為0.048/100000，但近年來(lái)其發(fā)病率變化情況尚不清楚，僅有少數(shù)研究指出MOGCT的發(fā)病率變化情況，無(wú)專門針對(duì)OYST發(fā)病率的研究[9]。本研究結(jié)果顯示，2000年到2018年OYST的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，APC為1.55%。

本研究結(jié)果顯示，OYST多為單側(cè)發(fā)病，雙側(cè)發(fā)病者僅占5.1%，與Cristina等報(bào)道的5.5%結(jié)果基本一致[10]。目前尚無(wú)相關(guān)研究探討雙側(cè)OYST的預(yù)后情況，其手術(shù)方式也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，保留生育功能對(duì)于雙側(cè)OYST患者也是一大挑戰(zhàn)。本研究中共有19例雙側(cè)OYST患者，18例行手術(shù)治療，6例行不保留生育功能手術(shù)，9例行減瘤手術(shù)，7例TNM分期為Ⅲ期，10例為Ⅳ期，15例行化療。最終生存分析結(jié)果顯示，雙側(cè)OYST患者5年OS明顯低于單側(cè)發(fā)病者(72.2% vs 88.0%，P=0.006)。但由于病例數(shù)少，雙側(cè)OYST患者的預(yù)后及治療方式仍有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、手術(shù)方式、化療及淋巴結(jié)切除數(shù)為獨(dú)立預(yù)后影響因素。年齡為影響預(yù)后的重要因素，年齡越大，預(yù)后越差(P<0.05)。

手術(shù)既是OYST患者的治療方式也是分期的重要依據(jù)之一，不同手術(shù)方式對(duì)OYST患者預(yù)后的影響目前仍存爭(zhēng)議。OYST發(fā)病的年齡層多為有生育要求的年輕女性，因此保留生育功能及卵巢的內(nèi)分泌功能對(duì)患者至關(guān)重要。而保留生育功能的手術(shù)方式要求保留子宮及一側(cè)卵巢或部分卵巢組織。OYST多為單側(cè)卵巢受累，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，即使復(fù)發(fā)也很少累及對(duì)側(cè)卵巢，加之其對(duì)化療敏感，因此對(duì)手術(shù)病理分期較高的患者行保留生育功能的手術(shù)也成為可能[11-13]。此前針對(duì)保留生育功能手術(shù)的研究多來(lái)自O(shè)YST與其他類型MOGCT混合病例的研究，單獨(dú)研究OYST行保留生育功能手術(shù)的研究較少。一些小樣本研究指出，OYST患者行保留生育功能手術(shù)安全有效，但均未指出其對(duì)預(yù)后的影響[14-15]。本結(jié)果顯示，保留生育功能手術(shù)患者的5年OS明顯優(yōu)于不保留者(96.3% vs 80.7%，P<0.001)，但分層分析顯示，腫瘤分期均位于I期時(shí)，兩者之間5年OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(97.3% vs 89.3%，P=0.153)，提示早期腫瘤患者行保留生育功能手術(shù)不影響預(yù)后。同時(shí)本研究結(jié)果也顯示，對(duì)于Ⅰ期腫瘤者，是否行子宮切除術(shù)對(duì)預(yù)后也無(wú)影響(89.5% vs 94.3%，P=0.323)。因此，保留生育功能手術(shù)及子宮切除術(shù)對(duì)預(yù)后的影響還需進(jìn)一步研究。

有關(guān)減瘤手術(shù)對(duì)預(yù)后的影響也存在爭(zhēng)議。Nasioudis等[4]報(bào)道，術(shù)后腫瘤殘留與不良的預(yù)后無(wú)關(guān)，原因可歸于術(shù)后及時(shí)規(guī)范的化療。Boyraz等[16]研究結(jié)果卻相反，有腫瘤殘留病灶和無(wú)腫瘤殘留者的5年OS分別為49%和90.3%。Wang等[17]研究也顯示，腫瘤殘留(P=0.036)是重要的預(yù)后因素。這些研究提示術(shù)后腫瘤殘留是影響OYST預(yù)后的重要因素。本研究結(jié)果也顯示，行手術(shù)治療患者5年OS明顯優(yōu)于未行手術(shù)者，即使只行減瘤手術(shù)也為患者帶來(lái)了生存獲益，這可能得益于OYST良好的化療效果；但行根治性手術(shù)患者的5年OS明顯優(yōu)于行減瘤手術(shù)者(94.1% vs 77.4%，P=0.001)，即使均行化療，行根治性手術(shù)者仍顯示了生存優(yōu)勢(shì)(95.0% vs 79.3%，P=0.001)。因此建議盡可能將腫瘤徹底切除。

常規(guī)行淋巴結(jié)清掃術(shù)能否為患者帶來(lái)獲益也存爭(zhēng)議。一項(xiàng)多中心回顧性研究通過(guò)分析2559例卵巢癌患者的臨床資料顯示，盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)以增加術(shù)后并發(fā)癥和化療時(shí)間為代價(jià)提高了患者的DFS(HR=0.52，95%CI為0.37～0.73，P<0.001)，但不影響OS[18]。Harter等[19]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)Ⅱb～Ⅳ期卵巢腫瘤患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)并未改善PFS或OS，反而與術(shù)后60d內(nèi)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥和死亡率增加相關(guān)。然而，一些回顧性研究和meta分析的結(jié)果卻相反，行淋巴結(jié)清掃術(shù)可改善晚期OYST患者的OS，即使PFS不改善[20-21]。本研究結(jié)果顯示，行淋巴結(jié)清掃術(shù)能提高患者預(yù)后且是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素，生存分析結(jié)果也顯示，在均行化療的前提下，清掃淋巴結(jié)數(shù)0～10枚的患者5年OS明顯優(yōu)于無(wú)淋巴結(jié)清掃者(95.7% vs 83.4%，P=0.001)，清掃淋巴結(jié)數(shù)目大于10枚者生存率反而低于小于10枚者，與無(wú)淋巴結(jié)清掃者相比，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.14)。提示適度范圍的淋巴結(jié)清掃能為患者帶來(lái)生存獲益，清掃范圍過(guò)大并不能帶來(lái)理想的治療效果。

近年來(lái)隨著化療方案的不斷更新與優(yōu)化，從VAC方案(長(zhǎng)春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺)到安全性更高的PVB(鉑類、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素)及BEP方案(博來(lái)霉素、依托泊苷、鉑類)，OYST患者的生存率已得到極大提高。2020年NCCN也推薦OYST術(shù)后行6個(gè)療程BEP方案化療[22]。本研究結(jié)果顯示，約84%的患者行化療治療，化療能為患者帶來(lái)更好的預(yù)后并是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，但分層分析顯示，對(duì)于年輕患者(年齡≤22歲)(95.3% vs 91.9%，P=0.75)和腫瘤分期處于早期(Ⅰ期)者(95.3% vs 88.6%，P=0.456)，化療與否不影響預(yù)后?；熕幬铩⒒煰煶虒?duì)卵巢功能的影響是臨床醫(yī)師關(guān)注的問(wèn)題，烷化劑對(duì)卵巢毒性最大，其次為鉑類，化療藥物會(huì)使約2/3行保留生育功能手術(shù)的OYST患者卵巢功能早衰，導(dǎo)致儲(chǔ)備的原始卵泡喪失，出現(xiàn)閉經(jīng)，但多數(shù)患者在化療結(jié)束后2～3個(gè)月能恢復(fù)正常月經(jīng)及生育功能[22-23]。2018年ESMO指南也指出，對(duì)于術(shù)后腫瘤標(biāo)志物正常的I期OYST患者，可密切隨訪[24]。因此，對(duì)于年輕患者和腫瘤處于早期的患者是否行化療還需進(jìn)一步研究。

本研究通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)納入大規(guī)模多中心的OYST患者進(jìn)行研究，時(shí)間跨度為2000年到2018年，同時(shí)本時(shí)間段內(nèi)BEP方案基本確立為OYST的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，因此本研究結(jié)論有較大的臨床價(jià)值。但本研究仍存在很多局限：(1)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中缺乏手術(shù)后妊娠情況的數(shù)據(jù)，無(wú)法分析行保留生育功能手術(shù)后患者的生育功能。(2)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中未記錄患者的臨床癥狀、術(shù)前/術(shù)后血清甲胎蛋白值、化療方案、化療周期數(shù)及腫瘤復(fù)發(fā)情況，這些變量無(wú)法進(jìn)行分析。(3)本研究為回顧性研究，不可避免地存在選擇偏倚及混雜偏倚。因此，對(duì)于本研究的結(jié)論，未來(lái)仍需大樣本多中心的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。