CA125動(dòng)力學(xué)變化預(yù)測(cè)新輔助化療晚期卵巢癌患者滿意減瘤臨床分析*

李勝霞,朱晨辰,張安娜,倪 麗,周 穎1,

[1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，合肥 230001；2.海軍安慶醫(yī)院，安慶 246003；3.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)，合肥 230001；4.霍邱縣第一人民醫(yī)院，六安 237400；5.壽縣縣醫(yī)院，淮南 232200]

卵巢癌是世界上第六大常見腫瘤，也是女性第五大癌因性死亡的惡性腫瘤。卵巢位于盆腔深部，起病隱匿，早期無明顯臨床癥狀，亦缺乏特異性及敏感性均較高的早期篩查診斷方法，故70%的女性在診斷時(shí)已為晚期[1]。目前晚期卵巢癌的推薦治療方法是行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和術(shù)后以鉑類為主的輔助化療，術(shù)中能否做到無肉眼病灶殘留的滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素[2-3]。但是，對(duì)于因腫瘤廣泛擴(kuò)散,術(shù)前或術(shù)中評(píng)估無法完成滿意減瘤，或本身合并肺栓塞、近期發(fā)生心梗、置入支架等基礎(chǔ)疾病目前無法進(jìn)行手術(shù)的晚期卵巢癌患者，需先使用新輔助化療(new adjuvant chemotherapy，NACT)降低腫瘤負(fù)荷，給予基礎(chǔ)疾病治療時(shí)間，其后再行中間型減瘤手術(shù)(interval cytoreductive surgery，IDS)。IDS是初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(primary cytoreductive surgery，PDS)以外的有效補(bǔ)充治療方法[4]。

無論是PDS還是IDS，能否達(dá)到滿意減瘤均與患者的預(yù)后密切相關(guān)[5-6]。對(duì)于接受新輔助化療的患者，亟需尋找一種可確定合適的IDS手術(shù)時(shí)機(jī)并預(yù)測(cè)手術(shù)中可達(dá)到滿意減瘤效果的簡單易行的策略，從而避免不必要的過度新輔助化療，既可減少化療耐藥性與毒副反應(yīng)，亦可改善患者預(yù)后。近年來，國外研究報(bào)道顯示，術(shù)前CA125下降百分比大于95%可預(yù)測(cè)中間型減瘤術(shù)的滿意減瘤[7]。也有研究顯示,3次NACT后血CA125水平低于75U/mL可預(yù)測(cè)滿意減瘤[8]。國內(nèi)亦有相關(guān)研究顯示，術(shù)前CA125≤500U/mL及術(shù)前CA125下降幅度≥80%可預(yù)測(cè)滿意減瘤術(shù)[9]?；A(chǔ)血CA125水平相對(duì)較低，第一次化療后CA125下降比例更高，CA125半衰期時(shí)間更短均與IDS滿意減瘤相關(guān)[10]。因此，本研究通過分析中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科收治的晚期卵巢癌患者的臨床數(shù)據(jù)，計(jì)算多種CA125動(dòng)力學(xué)變化，以確定其對(duì)IDS減瘤滿意程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 患者資料 回顧分析2018年1月1日至2021年12月31日在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科治療的晚期卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤80歲；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)評(píng)分(American Society of Anesthesiologists class，ASA)≤4分，能耐受手術(shù)；(3)術(shù)前經(jīng)腹腔鏡、經(jīng)腹或影像學(xué)引導(dǎo)下穿刺取活檢確診，或經(jīng)腹水細(xì)胞學(xué)確診的晚期卵巢癌患者；(4)接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的2～4個(gè)周期的新輔助化療，且完成中間型減瘤術(shù)及后續(xù)輔助化療，各項(xiàng)資料完整；(5)術(shù)后病理證實(shí)為卵巢來源的惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)新輔助化療周期≥5次；(2)化療后CA125升高，疾病進(jìn)展；(3)新輔助化療前CA125<200U/mL；(4)研究所需臨床信息不完整；(5)未于本中心完成所有治療療程；(6)患者或其家屬拒絕參與此次研究。篩選出新輔助治療患者103例，其中8例新輔助周期超過5次，2例化療后CA125繼續(xù)上升，4例患者新輔助化療前CA125<200U/mL，5例未行手術(shù)治療，18例外院化療資料不全，最終納入66例患者。

1.2 血清CA125的動(dòng)力學(xué)變化指標(biāo) 收集患者血清CA125結(jié)果，記錄新輔助化療前、每次NACT周期后及IDS前的CA125水平。第一周期CA125下降百分比=(NACT前CA125值-第一周期后CA125值)/NACT前CA125值。第二周期CA125下降百分比=(NACT前CA125值-第二周期后CA125值)/NACT前CA125值。第三周期CA125下降百分比=(NACT前CA125值-第三周期后CA125值)/NACT前CA125值。CA125≤35U/mL為正常范圍。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.00軟件分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連續(xù)變量表示為平均值(符合正態(tài)分布)、中位數(shù)(不符合正態(tài)分布)和范圍，分類變量表示為計(jì)數(shù)和百分比。對(duì)于連續(xù)定量變量采用t檢驗(yàn)，分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較分析。定義R0為無肉眼病灶殘留，R1提示殘留病灶≤1cm，RX提示殘留病灶>1cm。采用logistic回歸模型對(duì)CA125各種動(dòng)力學(xué)變化與滿意減瘤之間進(jìn)行單因素分析，對(duì)單因素分析中P<0.05的所有變量進(jìn)行多因素分析，并使用bootstrap進(jìn)行了自助抽樣擴(kuò)大樣本量的多因素logistic回歸分析。

受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)用于確定CA125的截?cái)嘀?，目的為預(yù)測(cè)滿意減瘤的可能性，曲線下面積為1表明為理想的診斷，0.5表示基本無價(jià)值，根據(jù)靈敏度+特異度-1計(jì)算約登指數(shù)，最大值對(duì)應(yīng)點(diǎn)為CA125的截?cái)嘀怠?/p>

采用Kaplan-Meier法評(píng)估總生存期(overall survival，OS)及無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)。OS定義為從診斷到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間(存活者按末次隨訪時(shí)間計(jì)算)；PFS定義為治療結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)指血CA125超過正常上限2倍，或者超過上次隨訪結(jié)果2倍或影像學(xué)提示新病灶)。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床病理特征 66例卵巢癌患者的平均年齡為58.83歲(34～79歲)，86.36%的患者已絕經(jīng)，14例(21.21%)患者存在腫瘤家族史，4例(6.06%)患者合并其它腫瘤(3例合并乳腺癌，1例合并胃癌)。漿液性癌61例(92.42%)，黏液性癌1例，子宮內(nèi)膜樣癌2例，1例患者為混合型癌(高級(jí)別漿液性癌+癌肉瘤)，1例患者因新輔助化療，術(shù)后病理無法得出詳細(xì)病理類型；低分化癌60例(90.91%)，高分化1例，分化程度未確定5例。中間型減瘤術(shù)后，49例患者達(dá)R0水平，15例達(dá)R1水平，RX患者2例。R0組患者中22例進(jìn)行基因檢測(cè)，其中含9例BRCA1突變，5例BRCA2突變，1例HRD(+)。非R0組中6例進(jìn)行基因檢測(cè)，其中3例BRCA1突變。R0組與非R0組的臨床病理特征見表1，其中，NACT前的CA125中位數(shù)R0組為818.80IU/L，非R0組為1802.00IU/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。R0組與非R0組的圍手術(shù)期情況見表2。R0組合并高血壓(12例)、糖尿病(3例)、慢性肝炎(3例)、腦梗病史(2例)、血栓(3例)。非RO組高血壓(5例)、糖尿病(1例)、慢性肝炎(1例)、腦梗病史(2例)、血栓(1例)。新輔助化療方案均為紫杉醇類+鉑類藥物，其中R0組新輔助化療方案紫杉醇+順鉑/卡鉑31例，白蛋白紫杉醇+順鉑/卡鉑 18例；非R0組新輔助化療方案紫杉醇+順鉑/卡鉑7例，白蛋白紫杉醇+順鉑/卡鉑 10例。

表1 66例新輔助化療患者臨床病理特征[n(%)]

表2 66例新輔助化療患者中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)圍手術(shù)期情況[n(%)]

2.2 CA125動(dòng)力學(xué)變化指標(biāo)與中間型減瘤術(shù)滿意減瘤的相關(guān)性分析 單因素logistic分析結(jié)果顯示，NACT前CA125、第一次NACT后CA125、第三次NACT后CA125及第一周期后CA125下降百分比可能是滿意減瘤的預(yù)測(cè)因子。將P<0.05的所有指標(biāo)納入多因素分析，分析發(fā)現(xiàn)第三次NACT后CA125水平和第一周期后CA125下降百分比仍為有效的預(yù)測(cè)滿意減瘤因子(P=0.026，P=0.027)，擴(kuò)大樣本量分析后仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024,P=0.014)。見表3。繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，第三次NACT后CA125水平預(yù)測(cè)滿意減瘤術(shù)具有更高的AUC(AUC=0.688，P=0.029)(圖1)。

表3 CA125動(dòng)力學(xué)變化指標(biāo)與中間型減瘤術(shù)滿意減瘤相關(guān)性的單因素分析與多因素分析

2.3 28例患者的生存分析 隨訪截止2022年2月，僅納入隨訪超過2年的28例患者進(jìn)行生存結(jié)果分析。通過Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，第一周期后CA125下降百分比≥55.9%組患者的PFS及OS均顯著優(yōu)于第一周期后CA125下降百分比<55.9%組(P=0.001，P=0.046)(圖2A、B)，而第3次新輔助化療后CA125水平<33.34U/mL組與≥33.34U/mL組生存預(yù)后情況無明顯差異(P>0.05)(圖2C、D)。

3 討 論

高齡、基礎(chǔ)狀態(tài)較差、晚期、基礎(chǔ)CA125水平高、疾病高負(fù)荷狀態(tài)是卵巢上皮性腫瘤患者選擇應(yīng)用NACT+IDS的標(biāo)準(zhǔn)[11]。滿意減瘤術(shù)帶來的生存效益已得到充分證實(shí)，但需行IDS的患者術(shù)前預(yù)測(cè)術(shù)中滿意性減瘤的方法，目前尚無統(tǒng)一共識(shí)。CA125的動(dòng)力學(xué)變化用于滿意減瘤的預(yù)測(cè)被廣泛研究。美國的研究發(fā)現(xiàn)，IDS前CA125水平正?；菨M意減瘤手術(shù)的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因子[12]。而一項(xiàng)日本的研究指出，IDS前CA125水平<20U/mL是滿意IDS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[13]。法國Pelissier等認(rèn)為，第三次NACT后的CA125<75U/mL是預(yù)測(cè)最佳IDS的唯一顯著因素，并且其與更高的生存率顯著相關(guān)[8]。以色列猶太總醫(yī)院的研究表明，IDS前CA125的正?；茴A(yù)測(cè)滿意減瘤手術(shù)[14]。四川省腫瘤醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)也提示IDS前CA125水平正?；颊叩腜FS和OS均顯著改善[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，第一周期后CA125下降百分比及第三周期后CA125水平均可預(yù)測(cè)滿意減瘤術(shù)，其中第三周期后CA125<33.34U/mL具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值；第一周期后CA125下降百分比≥55.9%能預(yù)測(cè)更佳的生存預(yù)后。各研究中心對(duì)于CA125的動(dòng)力學(xué)變化取值并不相同，這可能與納入排除標(biāo)準(zhǔn)、CA125檢測(cè)方法、診療水平以及人種間的差異等因素有關(guān)，因此對(duì)于CA125的動(dòng)力學(xué)變化用于滿意減瘤的預(yù)測(cè)仍需多中心大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

亦有學(xué)者表示，IDS前的CA125水平以及其它CA125的動(dòng)力學(xué)變化并不是很好的滿意減瘤預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)滿意減瘤的準(zhǔn)確性并不是太高[16]。從嚴(yán)格意義上講，CA125本身在反映PDS或IDS的可切除性方面是有限的，因?yàn)槠渲抵饕c腫瘤體積相關(guān)。所以即使術(shù)前CA125水平相同，但病變分布范圍不同，是否滿意減瘤也有所不同，因?yàn)橥砥诼殉舶┮壮霈F(xiàn)腹腔廣泛播散，有的甚至出現(xiàn)彌漫性腸系膜、腸管播散，不同個(gè)體病變播散方式不一樣可能出現(xiàn)不同的減瘤效果。一個(gè)孤立的病灶，即使體積很大，也可以完全切除達(dá)到滿意減瘤。相反，密集的腸系膜、腸管播散的粟粒樣病灶卻難以達(dá)到滿意切除。此外，手術(shù)是由什么醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及手術(shù)是由婦科醫(yī)生還是婦科腫瘤?？漆t(yī)師操作完成，其滿意減瘤率也有所不同，因?yàn)樗麄兙哂胁煌慕?jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平，手術(shù)所能做到的范圍也不一致，故滿意減瘤手術(shù)的比率不同。本研究中17例無法做到肉眼無殘留的滿意減瘤患者均為彌漫性腸管或腸系膜播散病例，非此種病變分布的患者均能通過根治性或超根治手術(shù)，包括全子宮雙附件切除、大網(wǎng)膜切除為基礎(chǔ)手術(shù)構(gòu)成，根據(jù)病變情況可能需聯(lián)合行盆腔腹膜切除、腹腔腹膜切除、膈肌切除、脾臟切除、部分肝臟切除、腸管切除、膽囊切除、部分胰腺切除等上腹部及腸道手術(shù)方式，故滿意減瘤率較高。

CA125預(yù)測(cè)滿意減瘤有其局限性，部分學(xué)者希望通過結(jié)合化療前后影像學(xué)下的腫瘤變化，提高預(yù)測(cè)滿意減瘤的準(zhǔn)確率。美國紐約凱特琳癌癥中心的研究結(jié)論顯示，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)是評(píng)估腫瘤擴(kuò)散的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備，但對(duì)<1cm轉(zhuǎn)移灶敏感性僅為25%～50%，螺旋CT的總敏感性為85%～93%[17]。即使使用多維重建CT，對(duì)<1cm轉(zhuǎn)移灶的靈敏度也只有64%[18]。在一項(xiàng)納入51例患者的結(jié)合IDS術(shù)前CT評(píng)估及CA125水平預(yù)測(cè)滿意減瘤效果的前瞻性研究中[19]，發(fā)現(xiàn)化療后CA125<35U/mL以及化療前后CA125減少百分比>50%在預(yù)測(cè)滿意減瘤方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(敏感性為64.5%，特異性為70%)。而該研究中CT評(píng)估采用Bristow等開發(fā)的預(yù)測(cè)指數(shù)模型，易遺漏亞實(shí)體疾病，在檢測(cè)腹膜<1cm疾病以及彌漫性腸壁及腸系膜小病灶方面的敏感性較低，經(jīng)驗(yàn)證，化療前后進(jìn)行CT評(píng)估無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不能很好地預(yù)測(cè)滿意減瘤。故評(píng)估CT掃描在預(yù)測(cè)滿意減瘤中的作用仍需進(jìn)一步研究。

本研究優(yōu)點(diǎn)是納入病例均為新輔助化療2～4周期的患者，排除了周期大于5次的患者，以避免延長化療周期對(duì)滿意減瘤率的干擾。但本研究系回顧性研究，具有一定局限性，包括樣本量相對(duì)較小及NACT的異質(zhì)性持續(xù)時(shí)間。但此次研究依然有利于本中心對(duì)于預(yù)測(cè)中間型減瘤術(shù)滿意減瘤認(rèn)識(shí)的積累，有待采用更為嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)以及更大的樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性研究，以驗(yàn)證當(dāng)前的結(jié)論。

CA125被作為新輔助化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)存在一定局限性，但目前除了CA125之外，還沒有可靠的生物標(biāo)志物來識(shí)別新輔助化療后的良好反應(yīng)者或不良反應(yīng)者。CA125仍是目前唯一推薦作為診斷或預(yù)后指標(biāo)的腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)也是監(jiān)測(cè)化療療效和術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的指標(biāo)。本數(shù)據(jù)表明，在晚期上皮性卵巢癌進(jìn)行NACT+IDS治療的患者中，第三次NACT后CA125<33.34U/mL可成為滿意性中間型減瘤術(shù)的潛在預(yù)測(cè)因子，而第一周期后CA125下降百分比≥55.9%的患者可獲得更優(yōu)的生存預(yù)后。