子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病危險(xiǎn)因素meta分析

劉嘉嘉，陳緒嬌，王承華，張 莉

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院，西安 710038)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EMs)是婦科常見(jiàn)的慢性疾病之一，定義是在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織，好發(fā)于盆腔內(nèi)，如卵巢、腹膜及韌帶等。根據(jù)內(nèi)膜異位浸潤(rùn)深度，可分為淺表型內(nèi)膜異位、子宮卵巢內(nèi)膜異位與深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位(浸潤(rùn)深度≥5mm)。由于位置和浸潤(rùn)深度不同，患者臨床表現(xiàn)不一，包括痛經(jīng)、下腹痛、不孕、排尿困難、性交痛等癥狀[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有1.76億EMs患者，其中約有50%的患者并發(fā)不孕和慢性盆腔痛[2]。目前，尚無(wú)有效數(shù)據(jù)證實(shí)不同種族群體之間存在差異。由于需要手術(shù)確診，EMs的診斷往往滯后6～7年。EMs的發(fā)病原因與致病途徑目前尚不明確，既往研究顯示體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)和生活方式可能是誘發(fā)EMs的危險(xiǎn)因素[3]。本研究對(duì)自2010年至2021年發(fā)表的關(guān)于EMs發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，旨在篩選出導(dǎo)致EMs的相關(guān)危險(xiǎn)因素及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，為預(yù)防疾病和降低患病率提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索英文文獻(xiàn)以“Endometriosis”或“Endometrioses”或“Endometrioma”或“Endometriomas”和“relative risk”或“cohort study”及它們的自由詞為檢索詞。檢索中文文獻(xiàn)以“子宮內(nèi)膜異位癥”和“危險(xiǎn)因素”為主題詞，“內(nèi)異癥”、“子宮內(nèi)膜異位瘤”、“相關(guān)因素”、“影響因素”、“病因”、“病例對(duì)照研究”等為自由詞。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)設(shè)計(jì)類型為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；(2)病例來(lái)源為各醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診的EMs患者，對(duì)照組為與病例居住在同一地區(qū)、年齡相差≤5歲的社區(qū)人群或條件相近的同一醫(yī)院、同期入院的患者；(3)2010年至2021年國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，且涉及的危險(xiǎn)因素為BMI、月經(jīng)史、家族史、孕產(chǎn)史等一種或多種因素；(4)研究結(jié)果中提供OR值、95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)及標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)的數(shù)值，或提供計(jì)算OR值所需要的統(tǒng)計(jì)量。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；中英文以外的語(yǔ)言發(fā)表；無(wú)對(duì)照組、基本數(shù)據(jù)不全或失訪過(guò)多的研究；綜述類文獻(xiàn)；危險(xiǎn)因素定義與一般標(biāo)準(zhǔn)或大多數(shù)研究標(biāo)準(zhǔn)有明顯差異。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò)閱讀題目和摘要排除不相關(guān)的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表的臨床研究，閱讀全文檢出符合要求的文獻(xiàn)。由2名評(píng)價(jià)者參照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastal-Ottawa Scale，NOS)對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。大于6分的文獻(xiàn)定義為高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入研究。

1.4 數(shù)據(jù)處理 采用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行meta分析。采用CochraneQ檢驗(yàn)分析文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性。P>0.1且I2<50%時(shí)，認(rèn)定各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，如不符合條件，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI為meta分析統(tǒng)計(jì)量。采用漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索文獻(xiàn)共3689篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究、個(gè)案報(bào)告及會(huì)議文獻(xiàn)后，剩余文獻(xiàn)2398篇。通過(guò)閱讀摘要、題目，排除明顯與主題不符的文獻(xiàn)2368篇，初篩納入文獻(xiàn)30篇，閱讀全文后排除文獻(xiàn)20篇(13篇內(nèi)容不符、6篇文獻(xiàn)質(zhì)量不佳、1篇未給出結(jié)局統(tǒng)計(jì)量)，最終納入文獻(xiàn)10篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 10篇文獻(xiàn)中，3篇為中文，7篇為英文，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。發(fā)表時(shí)間在2010年至2021年。見(jiàn)表1。

表1 納入meta分析文獻(xiàn)一般特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)操作 3篇文獻(xiàn)[6-7,12]報(bào)道既往人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)操作的影響，納入研究對(duì)象1099例，其中病例組495例，對(duì)照組604例，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(P=0.05,I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，既往存在人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)操作的女性罹患EMs風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組女性高3.43倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.43，95%CI為1.63～7.23)。見(jiàn)圖1A。

2.3.2 既往妊娠 4篇文獻(xiàn)[8,10,12-13]研究了既往有妊娠史對(duì)EMs發(fā)病的影響，納入研究對(duì)象1345例，其中病例組612例，對(duì)照組733例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(P=0.01,I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，既往妊娠可降低女性罹患EMs的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是既往未懷孕女性的0.55倍，為保護(hù)性因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.55，95%CI為0.38～0.79)。見(jiàn)圖1B。隨著妊娠次數(shù)的增多，罹患EMs的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)降低，妊娠3次或3次以上患者罹患EMs的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(OR=0.17,95%CI為0.08～0.4，P<0.05)[12]。

2.3.3 BMI 5篇文獻(xiàn)[4-5,8,11,13]報(bào)道了BMI與EMs發(fā)病的關(guān)系，3項(xiàng)研究顯示，高BMI可降低EMs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.53，95%CI為0.34～0.82)[8]，BMI>25kg/m2的人群患EMs的風(fēng)險(xiǎn)更低(OR=0.48，95%CI為0.26～0.83)[11]，BMI在25～29.9kg/m2之間時(shí)，EMs的患病風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.1，95%CI為0.1～0.6)[13]。其他兩項(xiàng)研究結(jié)果相反，BMI>27.5kg/m2大大提高EMs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.979，95%CI為1.15～3.52)[5]，或保持在正常BMI(18.5～25kg/m2)范圍內(nèi)，發(fā)生EMs的概率減低(OR=0.53，95%CI為0.34～0.82)[4]。但由于上述文獻(xiàn)的BMI截?cái)嘀挡煌跋嗤Y(jié)論的文獻(xiàn)數(shù)量不足，導(dǎo)致未能合并數(shù)據(jù)分析。

2.3.4 吸煙史 3篇文獻(xiàn)[9,12-13]討論了吸煙史與EMs發(fā)生的危險(xiǎn)因素。兒童時(shí)期被動(dòng)吸煙[9]和主動(dòng)吸煙[12]都會(huì)增加EMs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR分別為1.14～1.34和2.16)，并且被動(dòng)吸煙時(shí)間越長(zhǎng)，患病風(fēng)險(xiǎn)越高。Cooney等[13]研究結(jié)論則相反，主動(dòng)吸煙降低EMs的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.2，95%CI為0.1～0.6)。由于吸煙史的相關(guān)研究設(shè)計(jì)與參照不同，未能進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。

2.3.5 月經(jīng)史 3篇文獻(xiàn)[6,11-12]納入月經(jīng)期特征為危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)研究。研究顯示,以月經(jīng)持續(xù)時(shí)間為參數(shù)時(shí)，月經(jīng)持續(xù)時(shí)間≥6d會(huì)增加EMs的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.86,95%CI為1.07～3.24[12];OR=8.20,95%CI為3.00～15.02)[6]；以月經(jīng)周期為參數(shù)時(shí)，月經(jīng)周期≤27d(OR=6.12，95%CI為2.92～12.83)[11]或月經(jīng)周期≥29d(OR=2.33，95%CI為1.34～4.04)[12]都增加EMs患病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果完全相反。由于文獻(xiàn)數(shù)量不足，未能進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。

2.3.6 敏感性分析 對(duì)EMs危險(xiǎn)因素采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并OR值及95%CI，結(jié)果近似，表明本研究合并結(jié)果可靠。見(jiàn)表2。

表2 EMs危險(xiǎn)因素的meta分析結(jié)果

2.3.7 偏倚分析 將每個(gè)研究因素對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)逐個(gè)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，EMs的各危險(xiǎn)因素漏斗圖均基本對(duì)稱，表明meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好。納入的文獻(xiàn)基本位于95%可信區(qū)間內(nèi)且分布較為對(duì)稱，呈倒漏斗狀分布，提示無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

3 討 論

EMs是一種慢性炎癥，發(fā)病率高，嚴(yán)重影響患者的生殖和生活質(zhì)量。了解EMs的發(fā)病機(jī)制對(duì)于正確診斷和合理治療至關(guān)重要。目前EMs的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其確切病因仍存爭(zhēng)議。臨床異質(zhì)性提示EMs具有多因素的病因背景，包括遺傳和環(huán)境因素。既往研究中[14]，有學(xué)者將EMs與潛在危險(xiǎn)因素聯(lián)系起來(lái)，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)激素水平、免疫反應(yīng)和炎癥活動(dòng)存在潛在影響[15]。激素治療、手術(shù)、妊娠、不孕癥相關(guān)治療等多種因素都可影響EMs的發(fā)生和進(jìn)展[16]。

本研究meta分析結(jié)果表明，人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)醫(yī)學(xué)操作為EMs的危險(xiǎn)因素。根據(jù)異位種植學(xué)說(shuō)，醫(yī)源性宮腔內(nèi)操作可能是EMs發(fā)病的主要來(lái)源之一，各種宮腔內(nèi)操作包括引產(chǎn)、診斷性刮宮、宮腔鏡手術(shù)、宮腔內(nèi)置管、放置節(jié)育器、影像學(xué)檢查等操作可引起子宮內(nèi)膜碎屑通過(guò)內(nèi)膜進(jìn)入子宮肌層或通過(guò)輸卵管途徑進(jìn)入盆腔，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位種植。通過(guò)嚴(yán)格管理的宮腔內(nèi)操作，如完善的術(shù)前檢查、患者評(píng)估、合適的手術(shù)時(shí)間[17]、充分的術(shù)前準(zhǔn)備、標(biāo)準(zhǔn)化的流程和醫(yī)生的規(guī)范操作，減少醫(yī)源性子宮內(nèi)膜異位種植會(huì)有效降低患者的患病風(fēng)險(xiǎn)。

既往研究顯示，經(jīng)產(chǎn)婦患EMs的風(fēng)險(xiǎn)更低[18]，與本研究結(jié)果相符合。本研究結(jié)果顯示，既往妊娠可降低女性罹患EMs的風(fēng)險(xiǎn)，隨著妊娠次數(shù)的增多，罹患EMs的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)降低，妊娠3次或3次以上的患者診斷EMs的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(OR=0.17,95%CI為0.08～0.4)。妊娠作為EMs病因的重要因素，間接表明EMs受類固醇激素的影響[19]。

本研究共納入10篇文獻(xiàn)，同時(shí)應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，涉及的危險(xiǎn)因素在兩種模型中的OR值均相差不大，表明合并結(jié)果可靠。但本研究存在一定的局限性，人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)操作的病例來(lái)自于不同國(guó)家和地區(qū)，醫(yī)療設(shè)備水平和醫(yī)師操作技術(shù)存在差別，所得出的數(shù)據(jù)不能真正反映具體風(fēng)險(xiǎn)程度。此外，本研究納入文獻(xiàn)中未能有效評(píng)估BMI、月經(jīng)特征以及吸煙等既往研究中具有相關(guān)性的危險(xiǎn)因素，主要原因是相同結(jié)論的文獻(xiàn)數(shù)量不足、BMI等量化參數(shù)的截?cái)嘀挡煌瑢?dǎo)致，可能與文獻(xiàn)收集的時(shí)限有關(guān)。隨著EMs病因?qū)W研究的深入，以及EMs診斷方式的更新和信息化技術(shù)的發(fā)展，更為科學(xué)、合理和綜合性的評(píng)價(jià)手段將會(huì)提供更多有價(jià)值的病歷資料。