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    干擾素治療女性HPV感染效果meta分析

    2022-11-01 11:07:42曹遠(yuǎn)奎陳麗梅李泊寧
    關(guān)鍵詞:分析研究

    張 璐,曹遠(yuǎn)奎,陳麗梅,李泊寧,隋 龍

    (復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸與陰道早期疾病診療中心,上海 200011)

    持續(xù)性人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染是浸潤(rùn)性宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素。清除HPV可減少宮頸癌的發(fā)生,但目前尚無(wú)公認(rèn)的有效治療方法。既往研究發(fā)現(xiàn),藥物治療可通過(guò)調(diào)節(jié)微環(huán)境,增強(qiáng)局部免疫,從而促進(jìn)HPV清除[1-4]。其中,最具代表和爭(zhēng)議的是干擾素[5]。干擾素是一種具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤作用的糖蛋白,在乙型肝炎的治療中已將其納入指南[6]。然而干擾素對(duì)女性高危型HPV感染的治療效果尚不明確。本研究對(duì)2000年以來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的干擾素治療女性HPV感染效果的研究進(jìn)行meta分析,以期為臨床決策提供有價(jià)值的資料。

    1 資料與方法

    1.1 研究納入與排除 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象:HPV感染女性;(2)干預(yù)措施:使用干擾素治療;(3)對(duì)照組:未使用任何藥物及物理治療;(4)結(jié)局指標(biāo):HPV轉(zhuǎn)陰率;(5)研究類(lèi)型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);(6)研究時(shí)間:2000年1月至2021年10月。排除標(biāo)準(zhǔn):非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),研究對(duì)象為動(dòng)物試驗(yàn)或機(jī)制研究;試驗(yàn)聯(lián)合其他物理治療;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);非核心期刊文獻(xiàn);文獻(xiàn)數(shù)據(jù)存在質(zhì)疑;不包含結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn);非女性生殖系統(tǒng)疾病。

    1.2 檢索策略 由2名研究人員按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索提取。檢索關(guān)鍵詞:“干擾素”或“interferon”,“HPV感染”或“papillomavirus infections”,關(guān)鍵詞檢索范圍:題目、摘要、關(guān)鍵詞,文章類(lèi)型為“隨機(jī)對(duì)照研究”或“RCT”,檢索數(shù)據(jù)庫(kù):MEDLINE,Embase,Cochrane Database,中國(guó)知網(wǎng),萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中文生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。

    1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與篩選 由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)級(jí),采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法。評(píng)價(jià)過(guò)程中若有分歧,通過(guò)討論或咨詢(xún)第三方協(xié)助解決。各研究的方法學(xué)質(zhì)量分析按是否采用隨機(jī)分配方法,是否采用盲法,盲法是否正確實(shí)施,是否報(bào)道失訪病例,分配隱藏情況,是否采用意向性分析等做質(zhì)量評(píng)價(jià)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.4對(duì)納入分析的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),采用卡方檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量結(jié)果(α=0.05),如不存在異質(zhì)性(P>0.05,I2<50%)則采用固定效應(yīng)模型分析,如存在異質(zhì)性(P<0.05,I2>50%),分析僅為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性時(shí)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,同時(shí)進(jìn)行敏感性分析,亞組分析尋找異質(zhì)性原因。本文meta分析結(jié)局變量為分類(lèi)變量,采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。

    2 結(jié) 果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢相關(guān)文獻(xiàn)1301篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)515篇。通過(guò)閱讀題目及摘要初篩,納入77篇。閱讀全文復(fù)篩,最終共納入19篇文獻(xiàn),其中17篇中文,2篇英文。實(shí)驗(yàn)組均為使用干擾素,對(duì)照組為安慰劑對(duì)照或隨訪觀察。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

    表1 納入研究的基本特征

    2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 19篇文獻(xiàn)中,14篇文獻(xiàn)達(dá)到低度偏倚風(fēng)險(xiǎn),質(zhì)量較高,其中3篇文獻(xiàn)達(dá)到6分。剔除5篇高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn),最終對(duì)14篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析。見(jiàn)圖1。

    2.3 干擾素對(duì)HPV相關(guān)性女性生殖系統(tǒng)疾病的有效性評(píng)價(jià)

    2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 14篇文獻(xiàn),治療組HPV轉(zhuǎn)陰率為64.3%(732/1138),高于對(duì)照組[25.1%(237/946)],各研究間存在異質(zhì)性(I2=91%>50%,P<0.01),故采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行meta分析(圖2)。結(jié)果顯示,治療組HPV轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.74,95%CI為1.83~4.11,P<0.01)。見(jiàn)圖2。

    2.3.2 敏感性分析 任意刪除本次研究中的文獻(xiàn),不影響研究結(jié)果,提示隨機(jī)效應(yīng)的運(yùn)算結(jié)果穩(wěn)定可靠。

    2.3.3 亞組分析

    2.3.3.1 干擾素治療不同HPV相關(guān)疾病的亞組分析 HPV陽(yáng)性合并CIN的研究共6篇[8,14,18,22,24,25],僅HPV陽(yáng)性的研究6篇[7,11,15,17,20-21],余2篇治療對(duì)象為尖銳濕疣[16,19]。3組干擾素治療后,治療組的HPV轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組(HPV陽(yáng)性合并CIN組:70.0% vs 25.6%;僅HPV陽(yáng)性組:64.6% vs 28.4%;尖銳濕疣組:72.6% vs 17.0%)。尖銳濕疣組:合并效應(yīng)量RR值(RR=4.02,95%CI為1.50~10.81),高于HPV陽(yáng)性合并CIN組(RR=2.5,95%CI為1.30~5.17)和僅HPV陽(yáng)性組(RR=2.50,95%CI為1.33~4.71),但3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.71)。

    2.3.3.2 隨訪時(shí)間亞組分析 按干擾素治療后復(fù)查HPV時(shí)間,將14篇文獻(xiàn)分為6個(gè)月以上復(fù)查及3個(gè)月以下復(fù)查兩組。其中3個(gè)月以下組6篇[8,11,17,19,22,25],6個(gè)月以上組8篇[7,14-16,18,20-21,24],分別進(jìn)行meta分析。兩組治療后HPV轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組(3個(gè)月以下組:64.7% vs 17.1%;6個(gè)月以上組:64.7% vs 30.1%),3個(gè)月以下組RR值(RR=3.88,95%CI為3.01~4.99)高于6個(gè)月以上組(RR=2.05,95%CI為1.81~2.71),組間異質(zhì)性極強(qiáng)(I2=94.9%,P<0.01),提示隨訪時(shí)間影響meta分析結(jié)果。

    2.3.3.3 干擾素類(lèi)型亞組分析 按使用干擾素類(lèi)型,14篇文獻(xiàn)中,4篇使用α-2a[16-17,19-20],8篇使用α-2b[7-8,11,15,21-22],4篇干擾素類(lèi)型不詳[14,18,24-25]。Meta分析結(jié)果顯示,α-2a、α-2b治療后HPV轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組(α-2a組:75.1% vs 17.1%;α-2b組:59.6% vs 33.7%),α-2a組RR值高于α-2b組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)圖3。

    2.3.3.4 干擾素劑型亞組分析 干擾素的制劑類(lèi)型,14篇文獻(xiàn)中使用凝膠3篇[15,21,25],泡騰膠囊或泡騰片4篇[7,8,11,22],栓劑5篇[14,17-20],針劑1篇[24],1篇使用栓劑+針劑[16]。Meta分析結(jié)果顯示,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。無(wú)論使用何種制劑的干擾素,治療后HPV清除率均高于對(duì)照組(栓劑:72.1% vs 15.1%;泡騰片:59.3% vs 26.9%;針劑:76.8% vs 38.3%;凝膠:56.4% vs 43.0%)。其中,栓劑組RR值最高,其次為泡騰片組和針劑組,凝膠組最低,見(jiàn)圖4。

    2.4 偏倚分析 繪制漏斗圖,發(fā)現(xiàn)漏斗圖不對(duì)稱(chēng),表明其可能存在發(fā)表偏倚。

    3 討 論

    干擾素(interferon,IFN)是一種具有廣譜免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用的細(xì)胞因子,是抗病毒感染的第一道固有免疫防線[26]。研究發(fā)現(xiàn),IFN可阻礙HPV進(jìn)入細(xì)胞,抑制HPV基因組的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制,從而抑制HPV病毒。此外,IFN可通過(guò)調(diào)控固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)促進(jìn)對(duì)HPV的清除[26-32]。其中,IFN-α和IFN-β可調(diào)節(jié)上百種下游基因,通過(guò)直接作用于腫瘤細(xì)胞,或通過(guò)STING、RIG-I等通路,影響蛋白質(zhì)合成,促進(jìn)細(xì)胞凋亡、血管形成及免疫應(yīng)答[33]。IFN-γ可促進(jìn)陰道上皮內(nèi)瘤變患者原代角化上皮細(xì)胞的人類(lèi)白細(xì)胞抗原I類(lèi)(human leukocyte antigen class I,HLA-I)表達(dá),有助于適應(yīng)性免疫對(duì)HPV感染細(xì)胞的清除[34]。從理論上講,IFN是富有潛力的HPV治療靶點(diǎn)。一些臨床研究初步肯定了局部外用IFN的抗HPV價(jià)值。Shi等[35]隨機(jī)分別使用100萬(wàn)IU和900萬(wàn)IU不同劑量IFNα-2b治療30例宮頸HPV亞臨床感染女性,4、8、12周后評(píng)估HPV感染清除率,高劑量組均高于低劑量組。然而,對(duì)于IFN治療宮頸HPV感染的效果,仍然缺乏多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供有力證據(jù)。同時(shí),臨床上常常存在反復(fù)IFN治療后HPV持續(xù)存在的現(xiàn)象?;诖耍狙芯考{入IFN治療HPV相關(guān)性女性生殖系統(tǒng)疾病的RCT研究,對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià),為臨床治療提供依據(jù)。

    本meta分析結(jié)果顯示,IFN治療后HPV感染清除率顯著優(yōu)于對(duì)照組(RR=2.74,95%CI為1.83~4.11,P<0.01),證實(shí)IFN有利于女性生殖系統(tǒng)HPV的清除。在亞組分層分析中,無(wú)論使用IFN的種類(lèi)(α-2a或α-2b),IFN的劑型(泡騰片、栓劑或針劑)治療疾病的種類(lèi)(僅HPV感染,HPV感染合并CIN或尖銳濕疣),IFN均有利于HPV感染的清除,且這種優(yōu)勢(shì)在使用3個(gè)月后隨訪時(shí)即體現(xiàn)。IFNα-2a(RR=4.30,95%CI為3.39~5.45)優(yōu)于IFNα-2b(RR=1.66,95%CI為1.43~1.92)。栓劑的RR值優(yōu)于泡騰片及針劑,而凝膠制劑的IFN在HPV轉(zhuǎn)陰上無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(RR=1.18,95%CI為0.97~1.43),但亞組分析中納入文獻(xiàn)數(shù)量較少,結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

    本研究仍存在許多局限性:(1)納入文獻(xiàn)大多為單中心小樣本RCT研究,雖全部采用隨機(jī)分組,但僅有5篇記錄隨機(jī)方法,4篇文獻(xiàn)采用了恰當(dāng)?shù)姆峙潆[藏,4篇文獻(xiàn)采用盲法,存在選擇偏倚的可能性。(2)“漏斗圖”顯示不對(duì)稱(chēng)分布,提示可能存在發(fā)表偏倚及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量低下,陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表,可能與試驗(yàn)組及對(duì)照組采用的藥物劑量、劑型、治療疾病種類(lèi)及樣本量偏小等有關(guān)。(3)并非所有研究都比較了治療組和對(duì)照組的基線參數(shù)。年齡、HPV感染型別等基線特征可能與HPV感染的清除率相關(guān)。因此,未報(bào)告的、潛在的不平衡因素可能導(dǎo)致對(duì)數(shù)據(jù)的解釋不夠準(zhǔn)確。

    綜上所述,本meta分析表明,無(wú)論干擾素α-2a或α-2b,栓劑、泡騰片或針劑,均有利于女性生殖系統(tǒng)HPV感染的清除,使用3個(gè)月后即可體現(xiàn)其優(yōu)勢(shì),因此具有應(yīng)用前景。但由于納入研究數(shù)量與質(zhì)量受限,研究結(jié)論有待高質(zhì)量大樣本多中心RCT補(bǔ)充驗(yàn)證。

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