原發(fā)性干燥綜合征引起生長(zhǎng)發(fā)育不良誤診1例報(bào)道

徐 進(jìn)，吳小芬，王春雨，王 璇

(聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科，甘肅 蘭州 730050)

原發(fā)性干燥綜合征(PSS)是一種以口干、眼干為常見(jiàn)癥狀的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，屬?gòu)浡越Y(jié)締組織病。PSS起病隱匿且進(jìn)展緩慢，臨床容易漏診?，F(xiàn)將1例PSS引起的生長(zhǎng)發(fā)育不良誤診為腺垂體功能減退患者的診治過(guò)程報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1整體情況 患者，女，20歲，因“生長(zhǎng)發(fā)育遲緩8年，雙側(cè)髖部疼痛3個(gè)月”于2020年3月20日入院。家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)患者12歲左右身高低于正常同齡人，具體數(shù)值未測(cè)量，智力發(fā)育正常，學(xué)習(xí)成績(jī)與同齡者無(wú)差別，未予重視。2015年開(kāi)始出現(xiàn)間斷雙下肢無(wú)力，曾就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，化驗(yàn)血鉀2.8 mmol/L，給予補(bǔ)鉀治療后癥狀好轉(zhuǎn)。此后間斷出現(xiàn)下肢肌肉疼痛及無(wú)力癥狀，給予補(bǔ)鉀治療后可好轉(zhuǎn)。2016年5、8月先后2次因生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、乳房未發(fā)育、月經(jīng)未初潮、間斷雙下肢無(wú)力就診于省級(jí)三甲醫(yī)院。行腎上腺CT、垂體磁共振成像(MRI)檢查未見(jiàn)異常，手掌X線(xiàn)片示雙手各可見(jiàn)8塊腕骨，與正常骨齡相符；腎臟B超提示雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)、雙腎多發(fā)尿鹽結(jié)晶形成；雙側(cè)乳腺未見(jiàn)異常；婦科B超提示子宮體積小?；?yàn)促腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、垂體泌乳素、睪酮、雌二醇、促卵泡成熟激素、促黃體生成素、孕酮、甲狀旁腺激素、甲狀腺激素均正常，血鉀2.20 mmol/L。診斷為“腺垂體功能減退癥、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、性腺發(fā)育不良、低鉀血癥”，給予“重組人生長(zhǎng)激素 0.6 U皮下注射、注射用絨促性素 1 000 U 肌內(nèi)注射，隔天1次；注射用尿促性素75 U肌內(nèi)注射，隔天1次”治療。用藥4～5個(gè)月后開(kāi)始間斷月經(jīng)來(lái)潮，1年內(nèi)身高增長(zhǎng)1 cm，自覺(jué)無(wú)效停藥。2018年開(kāi)始出現(xiàn)雙足跟疼痛，2019年12月出現(xiàn)雙側(cè)髖部疼痛，站立、行走時(shí)疼痛明顯，休息后略有緩解。2020年3月20日因雙側(cè)髖部疼痛進(jìn)行性加重影響行走就診于本院，門(mén)診以“髖部疼痛原因待查、生長(zhǎng)發(fā)育不良”收住院?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，神志清楚，精神、睡眠可，食欲差，大、小便外觀未見(jiàn)明顯異常，近4年身高增長(zhǎng)約4 cm，體重?zé)o增長(zhǎng)。追問(wèn)病史患者12歲左右開(kāi)始有口干、進(jìn)干食困難、眼干、眼內(nèi)磨砂樣感覺(jué)。病程中無(wú)發(fā)熱、怕冷、嗜睡、記憶力減退、脫發(fā)、皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、視野缺損、上瞼下垂、斜視、視力下降、嗅覺(jué)減退，無(wú)口渴、多飲、多尿、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、手足搐搦等癥狀。

1.2入院體檢 體溫36.5 ℃，脈搏73次/分，呼吸18次/分，血壓90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高148 cm，體重32 kg。四肢及軀干比例正常。神志清楚，精神可，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良，貧血貌，智力正常，查體合作，發(fā)育欠佳，陰毛、腋毛稀疏。頭顱大小形態(tài)正常，雙耳位置正常，后發(fā)際正常，雙眼球無(wú)突出，雙側(cè)甲狀腺無(wú)明顯腫大。全口義齒(圖1)。咽無(wú)充血，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大。心、肺、腹查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征。乳房發(fā)育不良(圖2)。無(wú)掌紋通貫手，無(wú)肘外翻畸形。雙下肢無(wú)浮腫。行走呈“鴨步態(tài)”，雙上肢肌力、肌張力正常，雙下肢近端肌力Ⅱ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ級(jí)。雙側(cè)腹股溝部位壓痛明顯，雙側(cè)“4”字試驗(yàn)陽(yáng)性。生理反射正常存在，病理反射未引出。

圖1 全口義齒

圖2 乳房發(fā)育不良

1.3輔助檢查 血?dú)夥治鍪荆簆H值7.235(↓)、堿剩余-0.7mmol/L，尿pH 8.0。血常規(guī)示：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.64×1012L-1(↓)、血紅蛋白66 g/L(↓)、紅細(xì)胞壓積23.7%(↓)；總鐵結(jié)合力166.4 μmol/L(↑)、不飽和鐵結(jié)合力150.1 μmol/L(↑)、鐵蛋白2.1 μg/L(↓)、葉酸2.9 ng/mL(↓)。生化示：血鈣1.85 mmol/L(↓)、血磷0.76 mmol/L(↓)、血鉀2.50 mmol/L(↓)、氯114.0 mmol/L(↑)、堿性磷酸酶239 U/L(↑)；血沉大于140mm/h。免疫全項(xiàng)示：免疫球蛋白G(IgG) 2 020 mg/dL(↑)、IgA 894.0 mg/dL(↑)、類(lèi)風(fēng)濕因子502.0 U/mL(↑)。自身抗體示：抗核抗體陽(yáng)性(1∶160)、抗SSA/RO52KD陽(yáng)性(↑)、抗SSA/Ro60kD抗體陽(yáng)性(↑)； 24 h尿量1 800.0 mL，24 h尿鈣2.65 mmol/L、尿磷5.17 mmol/L(↓)、尿鉀37.57 mmol/L、尿鈉147.1 mmol/L；甲狀旁腺激素測(cè)定9.3 pmol/L(↑)。生長(zhǎng)激素、雌二醇、睪酮、垂體泌乳素、促黃體生成素、促卵泡成熟激素、孕酮、腎功、甲功、血皮質(zhì)醇、醛固酮、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、25-羥基維生素D、人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27均在正常范圍。腎上腺薄層CT、垂體MRI、胸部CT檢查未見(jiàn)異常。髖關(guān)節(jié)MRI檢查示：雙側(cè)股骨頸較短并股骨頭基底部骨質(zhì)似不連續(xù)并信號(hào)異常，考慮陳舊性不全骨折(病理性)，先天發(fā)育畸形，系統(tǒng)性或營(yíng)養(yǎng)不良性疾病。手掌X線(xiàn)片示雙手各可見(jiàn)8塊腕骨，與正常骨齡相符，骨骺線(xiàn)未閉合，左尺橈下關(guān)節(jié)半脫位；骨盆X線(xiàn)提示：雙側(cè)股骨頭骨骺線(xiàn)未閉合。全身骨密度檢查提示：嚴(yán)重骨質(zhì)疏松(T值-5.3)。淚液分泌試驗(yàn)雙眼小于2 mm/5 min，唾液腺顯像符合PSS。下唇腺病理結(jié)果：小涎腺組織，間質(zhì)中散在或灶性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。病理診斷：(下唇)形態(tài)學(xué)改變結(jié)合臨床，符合PSSⅡ°(圖3)。腎臟B超提示：右腎小結(jié)石，婦科B超提示：子宮體積小，乳腺B超正常。

圖3 唇腺活檢病理

1.4診斷與治療 原發(fā)性PSS、繼發(fā)性腎小管酸中毒、電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、重度營(yíng)養(yǎng)不良、中度貧血(營(yíng)養(yǎng)不良性)、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、繼發(fā)性甲旁亢、髖關(guān)節(jié)發(fā)育畸形、腎結(jié)石(右)。給予補(bǔ)充碳酸氫鈉片1.0 g口服，每天3次；枸櫞酸鉀顆粒2 g口服，每天3次；骨化三醇膠丸0.25 μg口服，每天1次；碳酸鈣D3顆粒3 g口服，每天3次；硫酸亞鐵葉酸片100 mg口服，每天3次，維生素B6片200 mg口服，每天3次；短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑(百普素)糾正營(yíng)養(yǎng)不良治療2周。復(fù)查血?dú)夥治鰌H值、血鉀、血磷恢復(fù)正常，血鈣上升，貧血及營(yíng)養(yǎng)狀況改善后，給予糖皮質(zhì)激素潑尼松20 mg口服(每天1次)聯(lián)合硫酸羥氯喹200 mg口服(每天2次)治療。同時(shí)給予雙磷酸鹽糾正骨質(zhì)疏松。隨訪6個(gè)月，患者雙側(cè)髖部疼痛消失，行走恢復(fù)正常，再未出現(xiàn)雙下肢無(wú)力癥狀，食欲好轉(zhuǎn)，口干、眼干癥狀明顯減輕，身高增長(zhǎng)2 cm，體重增加12 kg，乳房明顯增大，月經(jīng)每月規(guī)律來(lái)潮，月經(jīng)量正常。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血沉、類(lèi)風(fēng)濕因子均恢復(fù)正常。

2 討 論

PSS是以外分泌腺為靶器官的慢性炎癥性自身免疫性疾病，常侵犯唾液腺、淚腺，同時(shí)可累及呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。該病于1888年由HADDEN首先報(bào)道，好發(fā)于女性，可發(fā)生于任何年齡，成年女性患病率為0.5%～1.0%[1]，平均確診時(shí)間為5～10年。PSS的臨床表現(xiàn)隱匿容易被忽視，少數(shù)以腺體外受損癥狀為首發(fā)或主要癥狀的病例容易被漏診。文獻(xiàn)檢索示，PSS常被誤診為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、周期性癱瘓、血小板減少性紫癜、慢性肝炎等，最長(zhǎng)誤診達(dá)22年[2]。

腎臟是PSS最常累及的器官之一。任紅等[3]認(rèn)為PSS腎損害發(fā)生率占自身免疫性疾病腎損害的第2位，僅次于狼瘡腎炎。國(guó)內(nèi)報(bào)道，有30%～50%的PSS患者有腎損傷[4]，近端腎小管受累較少，遠(yuǎn)端腎小管受累多見(jiàn)，表現(xiàn)為Ⅰ型腎小管酸中毒而引起的低血鉀性周期麻痹，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎鈣化、腎結(jié)石及軟骨病[5]。國(guó)內(nèi)外報(bào)道PSS合并腎小管酸中毒的發(fā)生率為11.3%～14.7%[6]，甚至高達(dá)70%[7]。主要病理特征為間質(zhì)性炎癥[8]。發(fā)病機(jī)制可能是由于腎小管和涎腺上皮存在交叉抗原性，針對(duì)涎腺上皮的抗體于腎小管抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，使腎小管上皮的質(zhì)子泵受損，腎小管泌氫及泌氨功能障礙，導(dǎo)致氫離子在血液中蓄積，大量鉀離子自尿中排泄，臨床表現(xiàn)為低鉀高氯性酸中毒和反常性堿性尿[9]。

該患者從12歲開(kāi)始出現(xiàn)口干、眼干癥狀，未察覺(jué)。多發(fā)齲齒、牙齒脫落反復(fù)就診于私人口腔診所，未能明確頻繁出現(xiàn)齲齒原因，僅更換義齒治療。15歲開(kāi)始反復(fù)出現(xiàn)間斷雙下肢無(wú)力，檢查發(fā)現(xiàn)低鉀血癥，先后2次于省級(jí)醫(yī)院住院行腎上腺CT及皮質(zhì)醇等檢查正常，未能明確反復(fù)低鉀原因。連續(xù)4年身高以每年1 cm速度增長(zhǎng)，增長(zhǎng)緩慢，體重?zé)o增長(zhǎng)。20歲因雙側(cè)髖部疼痛導(dǎo)致行走呈“鴨步”態(tài)，影響正?；顒?dòng)才就診。患者雖有明顯生長(zhǎng)發(fā)育不良，但病程中多次化驗(yàn)垂體激素、性腺激素水平均正常，垂體MRI、腎上腺CT等檢查均未見(jiàn)異常，給予生長(zhǎng)激素及性激素治療無(wú)效，故入科后不考慮腺垂體功能減退。長(zhǎng)期低鉀血癥原因未明，從尋找低鉀血癥原因入手。依據(jù)低鉀血癥的診斷(圖4)，首先區(qū)分是否為腎性失鉀。測(cè)24 h尿鉀大于20 mmol/L，提示腎性失鉀。患者無(wú)高血壓病史，監(jiān)測(cè)血壓正常，低鉀血癥不伴有高血壓，化驗(yàn)血?dú)夥治鰹榇x性堿中毒，尿呈反常性堿性尿，提示存在腎小管酸中毒。腎小管酸中毒是由于各種原因?qū)е履I小管的酸化功能障礙引起的臨床綜合征，是臨床非常見(jiàn)的慢性疾病，臨床表現(xiàn)有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、多飲、多尿、生長(zhǎng)發(fā)育落后、矮身材、低體重、佝僂病等，易造成誤診或漏診[10]。反復(fù)追問(wèn)病史得知患者既往有口干、眼干、猖獗齒等臨床表現(xiàn)，故腎小管酸中毒考慮PSS繼發(fā)，進(jìn)一步完善免疫全項(xiàng)、自身抗體組合及眼科會(huì)診、唾液腺活檢等相關(guān)檢查。根據(jù)2002年修訂的干燥綜合征國(guó)際分類(lèi)(診斷)標(biāo)準(zhǔn)，該患者有：(1)口腔癥狀，每天感口干持續(xù)3個(gè)月以上，吞咽干性食物時(shí)需用水幫助。(2)眼部癥狀，反復(fù)的砂子進(jìn)眼或砂磨眼感覺(jué)。(3)眼部體征，SchirmerⅠ試驗(yàn)(+)(≤5 mm/5 min)。(4)組織學(xué)檢查：下唇腺淋巴細(xì)胞灶大于或等于1(指4 mm2組織內(nèi)至少有50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)者為1灶)。(5)唾液腺受損：唾液腺同位素檢查(+)；(6)自身抗體：抗SSA或抗SSB(+)；診斷PSS明確。

圖4 低鉀血癥診斷流程圖

患者因長(zhǎng)期PSS未得到明確診斷及治療，繼發(fā)腎小管酸中毒導(dǎo)致反復(fù)低鉀血癥、腎結(jié)石、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、病理性骨折、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、生長(zhǎng)發(fā)育不良、骨骺未閉合、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、重度營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)不良性貧血，用“一元論”可解釋整體病情。在腎小管酸中毒、低鉀血癥、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良糾正后，患者月經(jīng)規(guī)律、月經(jīng)量正常，身高增長(zhǎng)2 cm，體重增加12 kg，乳腺明顯增大，病情好轉(zhuǎn)，治療有效，臨床進(jìn)一步除外腺垂體功能減退癥。

PSS合并腎小管酸中毒并不少見(jiàn)，本例患者病程長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)多樣復(fù)雜，同時(shí)累及腎臟、骨骼生長(zhǎng)發(fā)育、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)，診斷過(guò)程曲折。早期口干、眼干、猖獗齒癥狀被忽略，未引起足夠重視，造成誤診，耽誤治療。臨床診治中還應(yīng)從“一元論”出發(fā)，尋找突破點(diǎn)，早診斷、早治療，提高患者生活質(zhì)量。