烏帕替尼治療特應性皮炎的研究進展

何石煥 綜述，劉京平 審校

(1.廣西醫(yī)科大學，廣西 南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚病與性病科，廣西 南寧 530021)

特應性皮炎(AD)是一種瘙癢明顯、易復發(fā)、炎癥性皮膚病，常伴發(fā)過敏性鼻炎等其他特應性疾病，全球發(fā)病率不斷上升。BYLUND 等[1]綜述了AD的全球總體患病率，兒童為1.7%～32.8%，成人為1.2%～9.7%。AD的患病率、發(fā)病率、醫(yī)療利用率、費用高，嚴重影響患者和家庭生活的質(zhì)量，目前其是一個全球性的公共衛(wèi)生問題[2-3]。研究表明，Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)通路在AD發(fā)病機制中起著重要作用，JAK抑制劑是AD的新興療法[4]。歐盟藥品管理局(EMA)[5]、美國食品藥品管理局(FDA)、中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)分別在2021年8月、2022年1月、2022年2月批準烏帕替尼用于治療對激素等系統(tǒng)治療應答不佳或不適合上述治療的難治性、中度至重度AD兒童及青少年(≥12歲)和成人患者。

度普利尤單抗(Dupilumab)是全球首個用于治療中、重度AD的靶向生物制劑。一項3b期、隨機臨床試驗(NCT03738397)，證明了烏帕替尼的療效顯著高于度普利尤單抗，包括達到EASI-75患者比例、皮損清除和瘙癢改善程度等[6]，故烏帕替尼十分有望挑戰(zhàn)度普利尤單抗在AD市場上的地位。因此綜述近幾年烏帕替尼治療AD的臨床研究試驗,望更好地指導臨床診療工作。

1 JAK-STAT信號通路機制及功能

細胞因子與受體特異性結(jié)合可激活與Ⅰ/Ⅱ型細胞因子受體相關的JAK蛋白，使其發(fā)生磷酸化，與STAT蛋白結(jié)合后使其也被磷酸化，最后磷酸化的STAT蛋白被轉(zhuǎn)運到細胞核中影響DNA轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)基因的表達，其稱為JAK-STAT通路[7]。Janus激酶(JAK)家族有4個成員:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，細胞因子能激活特定的JAK類型來發(fā)揮生物學效應。其中JAK1和JAK3能夠介導白細胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的表達，除此之外，JAK1還與腫瘤壞死因子(IFN)、IL-13、IL-31的表達相關；JAK2對促造血細胞生長因子起著至關重要的作用；且JAK2和TYK2與IL-12和IL-23等的表達有關[8]。信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)家族分別有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6，其可以被特定的JAK激活，參與不同的免疫反應[9]。JAK-STAT參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學過程通路，JAK-STAT的異常轉(zhuǎn)導會激活促炎細胞因子信號，從而導致自身免疫性疾病的發(fā)生[10]。

2 AD發(fā)病機制與JAK-STAT通路的關系

AD發(fā)病機制是多因素的，在宿主遺傳和環(huán)境因素的背景下，表皮屏障功能障礙、皮膚微生物異常和免疫失調(diào)等相互驅(qū)動。AD是一種以輔助型T細胞2(Th2)免疫反應為主的疾病，IL-4、IL-13和IL-31的異常表達是該疾病發(fā)病機制的標志性特征[11]。其中IL-4 和 IL-13 通過抑制表皮結(jié)構(gòu)中絲聚蛋白等的表達導致皮膚屏障破壞和抑制先天免疫應答誘導從而增加皮膚的感染，并誘導抗體類別向免疫球蛋白E(IgE)轉(zhuǎn)換和使嗜酸性粒細胞增多[12-13]。OETJEN等[14]研究證明，慢性瘙癢依賴于神經(jīng)元IL-4Ra和JAK1信號，且指出對于免疫抑制治療失敗的頑固性慢性瘙癢AD患者使用JAK抑制劑治療后瘙癢可明顯改善。JAK-STAT是免疫調(diào)節(jié)的主要信號通路，上述大部分AD的致病細胞因子依賴JAK-STAT通路完成信號傳導，故JAK抑制劑可抑制多種細胞因子的級聯(lián)反應，阻斷AD的發(fā)生、發(fā)展。

3 烏帕替尼的概述

烏帕替尼(Upadacitinib)是艾伯維開發(fā)的一種JAK1抑制劑，分子式是C17H19F3N6O，化學結(jié)構(gòu)如圖1。烏帕替尼的口服生物利用度為76%，血漿濃度在給藥后1～2 h達峰值，半衰期約為4 h；約20%經(jīng)尿液被消除，約34%以代謝物排出。烏帕替尼對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的半抑制濃度分別為0.045、0.109、2.100、4.700 μmol/L，烏帕替尼對JAK1有高度選擇性，降低對其他細胞因子的影響，減少不良事件的發(fā)生；但對JAK2、JAK3和TYK2仍有一定影響[15-16]。

圖1 烏帕替尼化學結(jié)構(gòu)圖

4 烏帕替尼的臨床研究進展

4.1有效性

4.1.1臨床試驗 一項為期16周的隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅱb期臨床試驗 (NCT02925117)評估了烏帕替尼單藥治療AD16周的有效性與安全性，其主要終點是患者濕疹面積和嚴重程度指數(shù)(EASI)在第16周的基線改善百分比。7.5、15.0、30.0 mg烏帕替尼組的主要療效終點平均值(標準誤差)分別為39%(6.2%)、62%(6.1%)和74%(6.1%)，安慰劑組為23%(6.4%)(P=0.03、<0.001、<0.001)。除此之外，7.5、15.0、30.0 mg烏帕替尼試驗組，患者在16周達到EASI-100(皮疹面積及嚴重程度指數(shù)至少減少100.0%)的患者比例分別為2.4%、9.5%、24.0%，均明顯比安慰劑組高(P=0.43、0.05、0.001)，該研究試驗數(shù)據(jù)均顯示30 mg烏帕替尼的治療效果最好[17]。隨著新藥療效的提高，較高的改善評分有望成為AD治療效果的基準，如EASI-90和EASI-100。

烏帕替尼的Ⅲ期臨床試驗主要為3項全球性的隨機對照試驗：Measure Up 1(NCT03569293)、Measure Up 2(NCT03607422)及AD Up(NCT03568318)，共2 584例中、重度AD患者入組，評估了烏帕替尼的療效和安全性。在3項研究中，主要終點是16周治療后患者實現(xiàn)EASI-75和vIGA-AD 0/1的比例；次要終點包括第16周瘙癢疼痛程度數(shù)字評估量表(NRS)≥4分患者比例等；結(jié)果顯示3項研究的結(jié)局均達到了主要終點和次要終點，在第16周達到EASI-90和EASI-100的患者比例也是前所未有的，且在第2、3天達到瘙癢NRS≥4的患者比例試驗組較安慰劑組有顯著差異[18-19]。

一項為期24周的頭對頭Ⅲ期臨床試驗(NCT03738397)：Heads Up研究其納入692例中、重度AD患者，隨機分配(1∶1)至30 mg烏帕替尼組和度普利尤單抗組。在第16周，烏帕替尼組和度普利尤單抗組患者達到EASI-75的比例分別為71.0%、61.1%(P=0.006)。此外，與度普利尤單抗相比，烏帕替尼的起效更快，約43.7%患者接受烏帕替尼治療在第2周達到EASI-75，而使用度普利尤單抗的僅占17.4%，說明烏帕替尼治療中，重度AD的效果比度普利尤單抗更佳[6]。

4.1.2薈萃分析 一篇關于JAK抑制劑治療AD療效的薈萃分析納入了13項研究(3 822例患者)中發(fā)表的14項隨機對照試驗，其指出JAK抑制劑治療AD在IgA免疫應答(RR=3.59，95%可信區(qū)間2.66～4.84，P<0.001)和EASI評分(加權(quán)均數(shù)差為42.00，95%可信區(qū)間48.64～35.36，P<0.001)方面都取得了最大的改善，其中烏帕替尼治療4周后在EASI評分方面最為有效(加權(quán)均數(shù)差為53.92，95%可信區(qū)間69.26～38.58，P<0.001)[20]。ZHANG等[21]表明所有納入的JAK抑制劑(阿布羅替尼、巴瑞替尼、烏帕替尼)中，30 mg烏帕替尼的療效更好，成為最佳治療方案的可能性最大(SUCRA值為0.936)。另一項研究也指明烏帕替尼的療效最高，達到EASI-50、EASI75和EASI-90的效果均比度普利尤單抗及其他JAK抑制劑更好[22]。

4.2耐受性 烏帕替尼治療中重度AD的多項臨床試驗已顯示良好耐受性，但目前很少關于AD系統(tǒng)治療的長期療效和安全性數(shù)據(jù)。SILVERBERG等[23]將AD Up研究時間維持至52周的結(jié)果顯示15、30 mg烏帕替尼組患者達到EASI-75分別占50.8%和69.0%，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全風險，也無死亡報告；該報告首次提供了烏帕替尼治療周期長達52周的有效性和安全性的證據(jù)，進一步支持了烏帕替尼在中、重度AD患者中具有積極的長期收益。

4.3安全性 烏帕替尼與第一代JAK抑制劑相比選擇性更高，降低了不良事件的發(fā)生率，但其不良反應仍是不容小覷的。最近FDA對烏帕替尼提出了警告，包括嚴重心臟相關事件、癌癥、血凝塊和死亡風險等[24]。在目前研究中，心血管事件、癌癥、血栓栓塞發(fā)生率較低，無死亡事件的相關報道[18-19]。

Ⅱb期臨床試驗顯示，在7.5、15.0、30.0 mg 烏帕替尼組中嚴重不良事件發(fā)生率分別為4.8%、2.4%、0，安慰劑組為2.5%[17]。Measure Up 1和Measure Up 2表明常見的不良反應為痤瘡、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、肌酸磷酸激酶升高，少見的是骨髓抑制、惡性腫瘤等[18]。

4.3.1痤瘡 痤瘡是最常見的治療緊急不良事件之一，試驗數(shù)據(jù)提示痤瘡的發(fā)病率與烏帕替尼的劑量相關，在15、30 mg烏帕替尼組中的發(fā)生率分別為10%、14%，安慰劑組為2%；其中約79%的痤瘡為1級，其余為2級，主要包括炎性丘疹、膿皰和粉刺，通常累及面部[19]。

4.3.2感染 盡管烏帕替尼的療效良好，但存在感染的潛在風險，其中上呼吸道感染、鼻咽炎是最常見的類型，烏帕替尼治療組之間的感染發(fā)病率相似，嚴重感染發(fā)生率均低于1%，也很少機會性感染，且所有報道的機會性感染均為皰疹性濕疹病例，其中大多數(shù)為輕、中度；未報告因感染導致治療中斷[18]。

4.3.3肌酸磷酸激酶(CPK) 在治療過程中，各烏帕替尼治療組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平的平均變化相似，沒有出現(xiàn)3級或4級ALT或AST升高的情況，所有肝臟疾病的不良事件均被認為是輕微的[17]。大多數(shù)CPK升高發(fā)生在運動或其他劇烈運動后，在15、30 mg烏帕替尼組中的發(fā)生率分別為76.6%、64.0%，其中大于或等于84%的患者是無癥狀和自限性的[23]。

4.3.4血細胞減少 與安慰劑相比，使用烏帕替尼的患者發(fā)生中性粒細胞減少、血紅蛋白下降更多，大部分為輕、中度，只有個別導致中斷治療，無3級或4級血小板減少事件、淋巴細胞減少情況。其發(fā)生可能與烏帕替尼影響JAK2通路相關，研究表明，JAK2通路介導促紅細胞生成素和血小板生成素的產(chǎn)生[25]。

4.3.5惡性腫瘤 惡性腫瘤在烏帕替尼治療組中報道是較少的，但種類多，包括結(jié)腸癌、角膜棘皮瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌等，多數(shù)是在已知危險因素的患者中發(fā)生的，認為與研究藥物無關。JAK抑制劑可能干擾T細胞和NK細胞及干擾素的抗腫瘤作用，抑制腫瘤免疫反應，導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[26]。

5 小 結(jié)

烏帕替尼是一種具有口服活性、高效、耐受性良好的JAK1抑制劑，可同時抑制多種細胞因子調(diào)控AD發(fā)病機制的多個步驟，是AD治療的重要選擇。烏帕替尼治療AD的總體療效和安全性數(shù)據(jù)顯示其具有良好的獲益-風險關系，且其不良反應在很大程度上是可預測的。

與度普利尤單抗相比，烏帕替尼在療效方面具有顯著的統(tǒng)計學優(yōu)勢，故烏帕替尼為難治性AD患者提供了一種有效的長期治療方案。目前，烏帕替尼在AD的發(fā)病機制中尚未完全清晰，烏帕替尼在其他疾病(類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、克羅恩病)中的療效也令人滿意，仍需進一步探索以獲得最大利益。