烏帕替尼治療特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展

何石煥 綜述，劉京平 審校

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚病與性病科，廣西 南寧 530021)

特應(yīng)性皮炎(AD)是一種瘙癢明顯、易復(fù)發(fā)、炎癥性皮膚病，常伴發(fā)過敏性鼻炎等其他特應(yīng)性疾病，全球發(fā)病率不斷上升。BYLUND 等[1]綜述了AD的全球總體患病率，兒童為1.7%～32.8%，成人為1.2%～9.7%。AD的患病率、發(fā)病率、醫(yī)療利用率、費用高，嚴(yán)重影響患者和家庭生活的質(zhì)量，目前其是一個全球性的公共衛(wèi)生問題[2-3]。研究表明，Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)通路在AD發(fā)病機制中起著重要作用，JAK抑制劑是AD的新興療法[4]。歐盟藥品管理局(EMA)[5]、美國食品藥品管理局(FDA)、中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)分別在2021年8月、2022年1月、2022年2月批準(zhǔn)烏帕替尼用于治療對激素等系統(tǒng)治療應(yīng)答不佳或不適合上述治療的難治性、中度至重度AD兒童及青少年(≥12歲)和成人患者。

度普利尤單抗(Dupilumab)是全球首個用于治療中、重度AD的靶向生物制劑。一項3b期、隨機臨床試驗(NCT03738397)，證明了烏帕替尼的療效顯著高于度普利尤單抗，包括達(dá)到EASI-75患者比例、皮損清除和瘙癢改善程度等[6]，故烏帕替尼十分有望挑戰(zhàn)度普利尤單抗在AD市場上的地位。因此綜述近幾年烏帕替尼治療AD的臨床研究試驗,望更好地指導(dǎo)臨床診療工作。

1 JAK-STAT信號通路機制及功能

細(xì)胞因子與受體特異性結(jié)合可激活與Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子受體相關(guān)的JAK蛋白，使其發(fā)生磷酸化，與STAT蛋白結(jié)合后使其也被磷酸化，最后磷酸化的STAT蛋白被轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核中影響DNA轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，其稱為JAK-STAT通路[7]。Janus激酶(JAK)家族有4個成員:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，細(xì)胞因子能激活特定的JAK類型來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。其中JAK1和JAK3能夠介導(dǎo)白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的表達(dá)，除此之外，JAK1還與腫瘤壞死因子(IFN)、IL-13、IL-31的表達(dá)相關(guān)；JAK2對促造血細(xì)胞生長因子起著至關(guān)重要的作用；且JAK2和TYK2與IL-12和IL-23等的表達(dá)有關(guān)[8]。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)家族分別有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6，其可以被特定的JAK激活，參與不同的免疫反應(yīng)[9]。JAK-STAT參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程通路，JAK-STAT的異常轉(zhuǎn)導(dǎo)會激活促炎細(xì)胞因子信號，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生[10]。

2 AD發(fā)病機制與JAK-STAT通路的關(guān)系

AD發(fā)病機制是多因素的，在宿主遺傳和環(huán)境因素的背景下，表皮屏障功能障礙、皮膚微生物異常和免疫失調(diào)等相互驅(qū)動。AD是一種以輔助型T細(xì)胞2(Th2)免疫反應(yīng)為主的疾病，IL-4、IL-13和IL-31的異常表達(dá)是該疾病發(fā)病機制的標(biāo)志性特征[11]。其中IL-4 和 IL-13 通過抑制表皮結(jié)構(gòu)中絲聚蛋白等的表達(dá)導(dǎo)致皮膚屏障破壞和抑制先天免疫應(yīng)答誘導(dǎo)從而增加皮膚的感染，并誘導(dǎo)抗體類別向免疫球蛋白E(IgE)轉(zhuǎn)換和使嗜酸性粒細(xì)胞增多[12-13]。OETJEN等[14]研究證明，慢性瘙癢依賴于神經(jīng)元IL-4Ra和JAK1信號，且指出對于免疫抑制治療失敗的頑固性慢性瘙癢AD患者使用JAK抑制劑治療后瘙癢可明顯改善。JAK-STAT是免疫調(diào)節(jié)的主要信號通路，上述大部分AD的致病細(xì)胞因子依賴JAK-STAT通路完成信號傳導(dǎo)，故JAK抑制劑可抑制多種細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，阻斷AD的發(fā)生、發(fā)展。

3 烏帕替尼的概述

烏帕替尼(Upadacitinib)是艾伯維開發(fā)的一種JAK1抑制劑，分子式是C17H19F3N6O，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1。烏帕替尼的口服生物利用度為76%，血漿濃度在給藥后1～2 h達(dá)峰值，半衰期約為4 h；約20%經(jīng)尿液被消除，約34%以代謝物排出。烏帕替尼對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的半抑制濃度分別為0.045、0.109、2.100、4.700 μmol/L，烏帕替尼對JAK1有高度選擇性，降低對其他細(xì)胞因子的影響，減少不良事件的發(fā)生；但對JAK2、JAK3和TYK2仍有一定影響[15-16]。

圖1 烏帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

4 烏帕替尼的臨床研究進(jìn)展

4.1有效性

4.1.1臨床試驗 一項為期16周的隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅱb期臨床試驗 (NCT02925117)評估了烏帕替尼單藥治療AD16周的有效性與安全性，其主要終點是患者濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)在第16周的基線改善百分比。7.5、15.0、30.0 mg烏帕替尼組的主要療效終點平均值(標(biāo)準(zhǔn)誤差)分別為39%(6.2%)、62%(6.1%)和74%(6.1%)，安慰劑組為23%(6.4%)(P=0.03、<0.001、<0.001)。除此之外，7.5、15.0、30.0 mg烏帕替尼試驗組，患者在16周達(dá)到EASI-100(皮疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)至少減少100.0%)的患者比例分別為2.4%、9.5%、24.0%，均明顯比安慰劑組高(P=0.43、0.05、0.001)，該研究試驗數(shù)據(jù)均顯示30 mg烏帕替尼的治療效果最好[17]。隨著新藥療效的提高，較高的改善評分有望成為AD治療效果的基準(zhǔn)，如EASI-90和EASI-100。

烏帕替尼的Ⅲ期臨床試驗主要為3項全球性的隨機對照試驗：Measure Up 1(NCT03569293)、Measure Up 2(NCT03607422)及AD Up(NCT03568318)，共2 584例中、重度AD患者入組，評估了烏帕替尼的療效和安全性。在3項研究中，主要終點是16周治療后患者實現(xiàn)EASI-75和vIGA-AD 0/1的比例；次要終點包括第16周瘙癢疼痛程度數(shù)字評估量表(NRS)≥4分患者比例等；結(jié)果顯示3項研究的結(jié)局均達(dá)到了主要終點和次要終點，在第16周達(dá)到EASI-90和EASI-100的患者比例也是前所未有的，且在第2、3天達(dá)到瘙癢NRS≥4的患者比例試驗組較安慰劑組有顯著差異[18-19]。

一項為期24周的頭對頭Ⅲ期臨床試驗(NCT03738397)：Heads Up研究其納入692例中、重度AD患者，隨機分配(1∶1)至30 mg烏帕替尼組和度普利尤單抗組。在第16周，烏帕替尼組和度普利尤單抗組患者達(dá)到EASI-75的比例分別為71.0%、61.1%(P=0.006)。此外，與度普利尤單抗相比，烏帕替尼的起效更快，約43.7%患者接受烏帕替尼治療在第2周達(dá)到EASI-75，而使用度普利尤單抗的僅占17.4%，說明烏帕替尼治療中，重度AD的效果比度普利尤單抗更佳[6]。

4.1.2薈萃分析 一篇關(guān)于JAK抑制劑治療AD療效的薈萃分析納入了13項研究(3 822例患者)中發(fā)表的14項隨機對照試驗，其指出JAK抑制劑治療AD在IgA免疫應(yīng)答(RR=3.59，95%可信區(qū)間2.66～4.84，P<0.001)和EASI評分(加權(quán)均數(shù)差為42.00，95%可信區(qū)間48.64～35.36，P<0.001)方面都取得了最大的改善，其中烏帕替尼治療4周后在EASI評分方面最為有效(加權(quán)均數(shù)差為53.92，95%可信區(qū)間69.26～38.58，P<0.001)[20]。ZHANG等[21]表明所有納入的JAK抑制劑(阿布羅替尼、巴瑞替尼、烏帕替尼)中，30 mg烏帕替尼的療效更好，成為最佳治療方案的可能性最大(SUCRA值為0.936)。另一項研究也指明烏帕替尼的療效最高，達(dá)到EASI-50、EASI75和EASI-90的效果均比度普利尤單抗及其他JAK抑制劑更好[22]。

4.2耐受性 烏帕替尼治療中重度AD的多項臨床試驗已顯示良好耐受性，但目前很少關(guān)于AD系統(tǒng)治療的長期療效和安全性數(shù)據(jù)。SILVERBERG等[23]將AD Up研究時間維持至52周的結(jié)果顯示15、30 mg烏帕替尼組患者達(dá)到EASI-75分別占50.8%和69.0%，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全風(fēng)險，也無死亡報告；該報告首次提供了烏帕替尼治療周期長達(dá)52周的有效性和安全性的證據(jù)，進(jìn)一步支持了烏帕替尼在中、重度AD患者中具有積極的長期收益。

4.3安全性 烏帕替尼與第一代JAK抑制劑相比選擇性更高，降低了不良事件的發(fā)生率，但其不良反應(yīng)仍是不容小覷的。最近FDA對烏帕替尼提出了警告，包括嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥、血凝塊和死亡風(fēng)險等[24]。在目前研究中，心血管事件、癌癥、血栓栓塞發(fā)生率較低，無死亡事件的相關(guān)報道[18-19]。

Ⅱb期臨床試驗顯示，在7.5、15.0、30.0 mg 烏帕替尼組中嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為4.8%、2.4%、0，安慰劑組為2.5%[17]。Measure Up 1和Measure Up 2表明常見的不良反應(yīng)為痤瘡、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、肌酸磷酸激酶升高，少見的是骨髓抑制、惡性腫瘤等[18]。

4.3.1痤瘡 痤瘡是最常見的治療緊急不良事件之一，試驗數(shù)據(jù)提示痤瘡的發(fā)病率與烏帕替尼的劑量相關(guān)，在15、30 mg烏帕替尼組中的發(fā)生率分別為10%、14%，安慰劑組為2%；其中約79%的痤瘡為1級，其余為2級，主要包括炎性丘疹、膿皰和粉刺，通常累及面部[19]。

4.3.2感染 盡管烏帕替尼的療效良好，但存在感染的潛在風(fēng)險，其中上呼吸道感染、鼻咽炎是最常見的類型，烏帕替尼治療組之間的感染發(fā)病率相似，嚴(yán)重感染發(fā)生率均低于1%，也很少機會性感染，且所有報道的機會性感染均為皰疹性濕疹病例，其中大多數(shù)為輕、中度；未報告因感染導(dǎo)致治療中斷[18]。

4.3.3肌酸磷酸激酶(CPK) 在治療過程中，各烏帕替尼治療組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平的平均變化相似，沒有出現(xiàn)3級或4級ALT或AST升高的情況，所有肝臟疾病的不良事件均被認(rèn)為是輕微的[17]。大多數(shù)CPK升高發(fā)生在運動或其他劇烈運動后，在15、30 mg烏帕替尼組中的發(fā)生率分別為76.6%、64.0%，其中大于或等于84%的患者是無癥狀和自限性的[23]。

4.3.4血細(xì)胞減少 與安慰劑相比，使用烏帕替尼的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白下降更多，大部分為輕、中度，只有個別導(dǎo)致中斷治療，無3級或4級血小板減少事件、淋巴細(xì)胞減少情況。其發(fā)生可能與烏帕替尼影響JAK2通路相關(guān)，研究表明，JAK2通路介導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素和血小板生成素的產(chǎn)生[25]。

4.3.5惡性腫瘤 惡性腫瘤在烏帕替尼治療組中報道是較少的，但種類多，包括結(jié)腸癌、角膜棘皮瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌等，多數(shù)是在已知危險因素的患者中發(fā)生的，認(rèn)為與研究藥物無關(guān)。JAK抑制劑可能干擾T細(xì)胞和NK細(xì)胞及干擾素的抗腫瘤作用，抑制腫瘤免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[26]。

5 小 結(jié)

烏帕替尼是一種具有口服活性、高效、耐受性良好的JAK1抑制劑，可同時抑制多種細(xì)胞因子調(diào)控AD發(fā)病機制的多個步驟，是AD治療的重要選擇。烏帕替尼治療AD的總體療效和安全性數(shù)據(jù)顯示其具有良好的獲益-風(fēng)險關(guān)系，且其不良反應(yīng)在很大程度上是可預(yù)測的。

與度普利尤單抗相比，烏帕替尼在療效方面具有顯著的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢，故烏帕替尼為難治性AD患者提供了一種有效的長期治療方案。目前，烏帕替尼在AD的發(fā)病機制中尚未完全清晰，烏帕替尼在其他疾病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病)中的療效也令人滿意，仍需進(jìn)一步探索以獲得最大利益。