施維群教授診治慢性乙型肝炎肝硬化用藥經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)挖掘研究

來杰鋒 傅克模 施維群

1.杭州市余杭區(qū)中醫(yī)院 (浙江 杭州， 311106) 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院

名老中醫(yī)作為中醫(yī)藥學(xué)術(shù)造詣深、臨床水平高的群體，善于將傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)術(shù)理論、前人經(jīng)驗(yàn)與自身多年臨證經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合。他們的學(xué)術(shù)思想、臨證經(jīng)驗(yàn)是中醫(yī)藥知識(shí)的精華與載體，是祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，是中醫(yī)藥事業(yè)薪火相傳的主軸，更是中醫(yī)藥未來創(chuàng)新發(fā)展的源泉[1]。施維群教授，全國(guó)第六批名老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師，國(guó)家中醫(yī)重點(diǎn)?？茖W(xué)術(shù)帶頭人，浙江省級(jí)名中醫(yī)，從事中醫(yī)肝病臨床工作40余年，學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富，對(duì)于肝膽、脾胃系疾病都有著獨(dú)到的見解。自2018年浙江省中醫(yī)藥管理局批示建設(shè)施維群教授名老中醫(yī)專家傳承工作室以來，工作室成員不斷地整理、總結(jié)、繼承、發(fā)揚(yáng)和創(chuàng)新方面做了大量工作。本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，探索挖掘施維群教授治療慢性乙型肝炎肝硬化的用藥及組方規(guī)律現(xiàn)實(shí)意義較大，也是傳承其臨床經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想的重要環(huán)節(jié)，可為今后指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集整理2016年1月至2017年12月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院施維群教授門診就診的88例慢性乙型肝炎肝硬化患者的中藥處方264張。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015 版)》[2]中HBV相關(guān)肝硬化(包括代償期與失代償期)的臨床診斷；②符合該指南指出的核苷(酸)類藥物抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)：存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT和HBeAg情況，均予積極抗病毒治療；③患者就診次數(shù)≥3次，服用中藥湯劑治療，并選取3首處方(包括首診處方)；④患者病案信息完整(包括個(gè)人信息、四診信息及中藥處方信息等)；⑤患者治療有效，即臨床癥狀、體征均有改善，證候積分減少≥30%(證候積分參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)肝病?？啤吨嗅t(yī)四診資料分級(jí)量化表》來計(jì)算)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除合并感染甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎，或感染HIV；②排除由脂肪肝、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病、遺傳代謝性肝病引起的肝硬化等；③排除病案信息不完整者；④治療無效者；⑤排除有肝細(xì)胞癌或者血清中甲胎蛋白升高者；⑥排除合并有心、肺、腎等其他重要臟器疾病者。

1.4 分析軟件 運(yùn)用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)軟件。

1.5 中藥數(shù)據(jù)預(yù)處理 參照2010版《中華人民共和國(guó)藥典》[3]，《中藥學(xué)》[4]第八版全國(guó)教學(xué)材料，結(jié)合施教授平時(shí)的用藥習(xí)慣，制定中藥名稱數(shù)據(jù)預(yù)處理表。并對(duì)所有處方中的中藥名稱根據(jù)中藥名稱數(shù)據(jù)預(yù)處理表進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理。如：麩炒白術(shù)、炒白術(shù)、生白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)；炒白芍、生白芍統(tǒng)一為白芍；麩枳殼、炒枳殼、生枳殼統(tǒng)一為枳殼；生葛根、炒葛根統(tǒng)一為葛根。而類似于赤芍與白芍；生地黃與熟地黃；茯苓皮、茯神與茯苓；牡丹皮與牡丹皮炭；大黃與大黃炭；當(dāng)歸與當(dāng)歸炭等這類藥物，由于在方中的作用功效較為不同，為確保數(shù)據(jù)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，則無需完全統(tǒng)一。

1.6 病案數(shù)據(jù)庫建立 對(duì)88例慢性乙型肝炎肝硬化患者的264張中藥處方經(jīng)兩人一起入錄于“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”中，入錄信息包括患者基本信息(姓名、年齡、性別、體重、婚姻狀況、就診次數(shù))，病史信息(主訴、現(xiàn)病史、既往史、中醫(yī)四診、西醫(yī)檢驗(yàn)等)，診斷治療(中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候、治則治法、中藥處方等)。建立施維群教授診治慢性乙型肝炎肝硬化的中醫(yī)臨床病案數(shù)據(jù)庫，并對(duì)數(shù)據(jù)庫經(jīng)行質(zhì)量控制，以保證其真實(shí)性、完整性、可靠性、一致性和安全性。

1.7 數(shù)據(jù)挖掘分析 提取中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)中施維群教授治療慢性乙型肝炎肝硬化的全部方劑，運(yùn)用軟件中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊對(duì)處方中藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并將所得結(jié)果導(dǎo)入到Excel表，并制作三線表；通過“數(shù)據(jù)分析”模塊進(jìn)行，對(duì)藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析，將處方中每味藥物的出現(xiàn)頻次從高到低進(jìn)行排序，并將其結(jié)果導(dǎo)出；對(duì)顯性組方規(guī)律的分析，參照《中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的開發(fā)與應(yīng)用》[5]，分別設(shè)置支持度(264個(gè)處方中，同時(shí)出現(xiàn)A藥和B藥的處方個(gè)數(shù)百分比)為20%、30%、40%，置信度(處方中A藥出現(xiàn)的同時(shí)B藥出現(xiàn)的概率)為0.8，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小進(jìn)行排序，分析各個(gè)藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，并對(duì)不同支持度下的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化圖展示。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析 通過“數(shù)據(jù)分析”模塊，對(duì)264首治療慢性乙型肝炎肝硬化處方中的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。見表1。

表1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)情況(頻次排名前50味)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方用藥規(guī)律分析 運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，分別設(shè)置支持度為40%，置信度為0.8，并對(duì)藥物組合出現(xiàn)的頻次進(jìn)行由高到低排序，得到常用藥物組合共18條，具體可見表2。同時(shí)對(duì)所得藥對(duì)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對(duì)置信度>0.8者進(jìn)行排序，具體可見表3。然后按照置信度不變，分別將支持度設(shè)置20%、30%、40%三個(gè)不同的數(shù)，并在不同支持度下對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖展示，可見圖 1。

表2 藥物組合頻次(支持度=40%)

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.8)

3 討論

慢性乙型肝炎肝硬化是由慢性乙型病毒性肝炎經(jīng)過較長(zhǎng)病程移行而成，中醫(yī)認(rèn)為乙型肝炎病毒就類似于中醫(yī)所講的“疫毒伏邪”，其侵襲肝絡(luò)，使得肝脾腎三臟功能失調(diào)，肝絡(luò)瘀滯，氣滯、血瘀、水停瘀結(jié)腹中，本病多本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。若“疫毒伏邪”從肝木傳入脾土，使脾胃運(yùn)化失常，氣血生化不足，水濕內(nèi)聚，同時(shí)正氣無力抗邪，又不能清除疫毒，故臨床常見患者除了有惡心噯氣、乏力倦怠，腹大脹滿，納差便溏等癥狀以外，還可伴HBsAg及HBeAg持續(xù)陽性，HBV DNA持續(xù)高水平復(fù)制；正因?yàn)槠⑽柑撊?，氣血化生無源，統(tǒng)攝失司，肝無所藏，日久累及肝血不足，肝血凝縮堅(jiān)硬，阻滯脈絡(luò)，故臨床還可見肝臟縮小、肝掌、蜘蛛痣、脈絡(luò)顯露等瘀血征象以及經(jīng)常性鼻衄、齒衄等出血傾向的表現(xiàn)[6]。目前對(duì)于慢性乙型肝炎肝硬化的治療，常以西藥抗病毒和中藥抗纖維化、改善癥狀及提高免疫力。西藥方面以核苷(酸)類藥物為一線用藥，較為統(tǒng)一；而中藥方面，由于各個(gè)醫(yī)家的學(xué)術(shù)思想不同，所以用藥經(jīng)驗(yàn)也各有不同。本研究分別從藥物四氣、五味、歸經(jīng)；藥物頻次；組方規(guī)律這些顯性規(guī)律和新方分析隱性規(guī)律入手，對(duì)施維群教授診治慢性乙型肝炎肝硬化患者用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行全面的探索和總結(jié)。

3.1 藥物頻次 通過藥物頻次統(tǒng)計(jì)，常用藥物有白術(shù)、茯苓、甘草、白芍、枳殼、薏苡仁、黃芪、當(dāng)歸、白花蛇舌草、砂仁、牡丹皮、大腹皮。對(duì)于正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜的肝病，正虛以脾胃虛弱為多，蓋脾失健運(yùn)則影響肝之疏泄，導(dǎo)致“土壅木郁”，且氣血生化不足，機(jī)體無力抗邪，脾虛易生濕邪，水濕內(nèi)停臟腑，頑固不化，日久漸成濕毒，阻滯肝絡(luò)氣血，這也正如李東垣在《脾胃論》指出：“內(nèi)傷脾胃，百病由生”。邪實(shí)則多以濕毒、瘀血為主，久阻肝絡(luò)，肝木克伐脾土，使得脾胃之氣更虛，兩者往往相互影響，產(chǎn)生惡性循環(huán)，故臨床遣方用藥多選益氣健脾滲濕之藥以顧其本，兼配伍清熱祛濕解毒、活血化瘀之藥以祛其標(biāo)。這也遵循了對(duì)于慢性病“扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施”的治療原則。

3.2 組方規(guī)律 通過關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方用藥規(guī)律分析，發(fā)現(xiàn)不管是對(duì)藥物組合頻次的分析，還是對(duì)藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析，都是以白術(shù)及其配伍為主。而隨著支持度的增加，這些藥物組合關(guān)系及核心程度也越加明顯。在這些方劑中，超過40%的處方出現(xiàn)“白術(shù)、茯苓、甘草、白芍、枳殼、薏苡仁、黃芪、當(dāng)歸、白花蛇舌草”這個(gè)核心藥物組方。核心藥物組方周邊或有旱蓮草、女貞子承二至丸之意以滋補(bǔ)肝腎；或有柴胡、郁金、牡丹皮、三七花為逍遙散之理以疏肝解郁，活血通絡(luò)；或有桂枝、豬苓、澤瀉顯五苓散之法以溫陽化氣，利水滲濕；或有大腹皮、陳皮為五皮散之功可利水消腫。但不管其病機(jī)兼夾癥如何的變化，但顧護(hù)脾胃的中心思想貫穿始終。施教授曾經(jīng)就提出過“肝脾同調(diào)的理論”，認(rèn)為健后天之脾胃，可以利肝之疏泄[7]。這也正如張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》所中言：“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木自理”。

4 小結(jié)

施教授對(duì)于慢性乙型肝炎肝硬化的論治，注重“雙抗并重”，即抗病毒與抗肝纖維化并重。在中醫(yī)藥治療方面不同于其他醫(yī)家，以“顧護(hù)脾胃”思想貫穿其中，臨床上更注重于肝脾同調(diào)。這也與施教授曾師承于著名脾胃大家俞尚德老先生有一定的關(guān)系。中醫(yī)藥是人類的寶庫，知識(shí)體系龐大，其中就有大量的隱性知識(shí)值得我們?nèi)ド钊胪诰?。名老中醫(yī)臨證醫(yī)案是學(xué)術(shù)思想和臨床實(shí)踐的結(jié)合，是中醫(yī)傳承的重要載體。他們從醫(yī)幾十余年，診治醫(yī)案數(shù)量之多，種類之多，所用處方、中藥數(shù)量之繁瑣，僅僅依靠傳統(tǒng)醫(yī)案整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的認(rèn)知很難進(jìn)行全面總結(jié)，更加不能發(fā)現(xiàn)多種藥物之間潛在的規(guī)律。如今的在大數(shù)據(jù)時(shí)代中，中醫(yī)藥傳承的現(xiàn)代化更是迫在眉睫。如何有效地實(shí)施中醫(yī)藥傳承現(xiàn)代化，又不丟失其本質(zhì)特點(diǎn)，這也正是現(xiàn)在中醫(yī)人所探討的熱門話題之一。而數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的出現(xiàn)，當(dāng)前已在名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)繼承中已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用。因此，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可以從客觀上，多角度的將名老中醫(yī)的診治用藥經(jīng)驗(yàn)甚至古籍中的醫(yī)案經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行數(shù)字化分析，為傳承發(fā)展中醫(yī)流派的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)開辟了一條新的途徑，同時(shí)也可為今后的臨床實(shí)踐、理論研究、課題申報(bào)和新藥的開發(fā)提供一定的參考依據(jù)。