雙環(huán)醇聯(lián)合熊去氧膽酸治療Ⅰ型自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床療效*

夏楠楠 陳忠鋒 任智娟 張露月 張偉峰 劉偉麗 張俊芳 耿曉曼 楊 磊

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 (河南 鄭州， 450000)

Ⅰ型自身免疫性肝炎(AIH)與原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)均為由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性疾病，患者同時或在不同病程階段具備兩種疾病的血清學(xué)、免疫學(xué)及臨床特征等時，稱為Ⅰ型自身免疫性肝炎合并原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征(AIH-PBC)[1]。該病起病隱匿，可發(fā)展出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血、腹水及肝功能衰竭等癥狀，嚴(yán)重影響患者正常的工作和生活[2]。熊去氧膽酸(UDCA)是一種細(xì)胞保護(hù)劑，可抑制免疫反應(yīng)及減少機(jī)體對膽固醇的吸收，溶解膽固醇膽結(jié)石等，廣泛用于緩解肝臟和膽道疾病，可用于治療AIH-PBC，能在一定程度上緩解患者癥狀[3]。但有研究發(fā)現(xiàn)，UDCA治療AIH-PBC患者應(yīng)答率不高且療效個體差異較大，未能取得令人滿意的效果[4]。雙環(huán)醇可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體，減輕肝臟的炎癥損傷，可用于治療AIH-PBC[5]。本研究觀察雙環(huán)醇聯(lián)合UDCA治療Ⅰ型AIH-PBC對應(yīng)答率及免疫指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年1月至2020年6月在我院就診的AIH-PBC患者90例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，按患者就診順序隨機(jī)分為對照組(45例)和觀察組(45例)。對照組中男/女患者分別為22/23例，年齡29～64(48.56±5.31)歲，病程5～18(10.15±2.25)年；觀察組中男/女患者分別為23/22例，年齡28～64(48.31±5.72)歲，病程5～18(10.23±2.18)年。兩組患者上述資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合歐洲肝病研究學(xué)會(EASL)制定的《EASL臨床實踐指南：膽汁淤積性肝病的治療》[6]中關(guān)于AIH-PBC的診斷；②經(jīng)肝組織活檢確診者；③首次就診者；④對本研究藥物無過敏反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①不配合治療者；②有嚴(yán)重心肺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤疾病患者；③妊娠期或哺乳期患者。

1.4 治療方案 對照組患者采用口服UDCA片(江蘇普華克勝藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32023777)：250 mg/次，2次/d，觀察組患者采用口服雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H20051712)聯(lián)合UDCA治療，雙環(huán)醇片用法用量：25 mg/次，3次/d，后期可根據(jù)病情調(diào)整劑量，兩組患者均治療1年。

1.5 觀察指標(biāo)及評價 ①比較治療前后兩組患者肝功能生化指標(biāo)[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)]水平變化情況，于治療前及干預(yù)1年后清晨空腹采集患者外周靜脈血8 ml，3 200 r/min離心10 min，以上指標(biāo)采用300A/X全自動生化分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司)及試劑盒檢測；②比較兩組患者治療后各肝功能生化指標(biāo)的應(yīng)答率[7]，檢測患者肝功能生化指標(biāo)后，計算應(yīng)答率，AST、ALT應(yīng)答為指標(biāo)水平達(dá)到正常范圍，GGT、ALP應(yīng)答為水平達(dá)到正常范圍或降低40%以上；③比較治療前后兩組患者免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)水平變化，樣品制備同生化指標(biāo)，酶聯(lián)免疫吸附法檢測IgG、IgA、IgM，試劑盒購自深圳市亞輝龍生物科技有限公司；④比較治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括：輕度腹瀉、血糖升高、皮膚色素沉著。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo) 見表1。

表1 兩組患者肝功能水平情況比較

2.2 兩組患者肝功能的應(yīng)答率情況 見表2。

表2 兩組患者各肝功能的應(yīng)答率比較 [例(%)]

2.3 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平變化情況 見表3。

表3 兩組患者免疫球蛋白水平情況比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率情況 兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討論

AIH-PBC屬于自身免疫性肝病，好發(fā)于40歲以上的中老年女性群體，發(fā)病率為2%～20%，主要臨床表現(xiàn)為食欲不振、腹脹、乏力等，病情復(fù)雜且具有異質(zhì)性，以往的確診率不高，被認(rèn)為是罕見病，隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，臨床確診率升高[8]。AIH-PBC的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與免疫功能障礙及遺傳密切相關(guān)，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命健康，因此，對AIH-PBC患者，需盡早積極地實施藥物治療以盡快緩解癥狀，促進(jìn)患者恢復(fù)。

UDCA屬于有機(jī)化合物，為治療免疫性肝病的首選藥物，疾病早期可改善血清生化指標(biāo)[9，10]。UDCA的作用機(jī)制是調(diào)節(jié)患者膽汁酸分泌，改變膽汁成分，改善膽汁淤積現(xiàn)象，同時可清除細(xì)胞內(nèi)過多的氧自由基，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)患者的免疫功能，可明顯延緩病情發(fā)展，延長患者的生存期[11，12]。但仍有部分患者服用后無顯著效果，病情未能得到有效控制。雙環(huán)醇是由我國自主研發(fā)的治療肝臟炎癥損傷的化學(xué)藥物，主要機(jī)制為抑制炎癥因子表達(dá)及抑制活性氧的生成，并可減少抗氧化物的消耗，有助于減輕炎癥反應(yīng)及保護(hù)肝細(xì)胞膜，穩(wěn)定細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)和功能，抑制肝細(xì)胞凋亡[13]。兩者聯(lián)合治療AIH-PBC，可有效調(diào)節(jié)患者的免疫功能及炎癥因子水平，同時可保護(hù)肝細(xì)胞，提高治療效果。

肝功能生化指標(biāo)可直接反應(yīng)機(jī)體肝功能，AST與ALT可反應(yīng)肝小葉的壞死情況，其水平通常在病情輕度或中度時升高，ALP可反應(yīng)膽管炎炎癥程度[14]。正常情況下，GGT因分子量較大，在血清中含量較低，肝臟有炎癥疾病時，細(xì)胞膜通透性增加，GGT進(jìn)入血液，含量增加，其活性可反應(yīng)肝臟炎癥程度[15]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后兩組患者AST、GGT、ALT、ALP水平均降低，且觀察組低于對照組，觀察組的肝功能生化指標(biāo)應(yīng)答率均高于對照組，提示雙環(huán)醇聯(lián)合UDCA更利于改善患者肝功能，有助于使患者的肝功能生化指標(biāo)降到正常水平。免疫功能異常是AIH-PBC發(fā)病過程中的重要環(huán)節(jié)[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者IgG、IgA、IgM水平均降低，且觀察組低于對照組。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提示雙環(huán)醇聯(lián)合UDCA治療AIH-PBC未增加不良反應(yīng)，安全性較高。原因可能是雙環(huán)醇與UDCA都屬于有機(jī)化合物，且雙環(huán)醇主要經(jīng)肝細(xì)胞微粒體相關(guān)代謝酶代謝，對自身代謝無明顯影響。王小紅等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，以雙環(huán)醇聯(lián)合UDCA及更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎，可改善嬰兒肝功能指標(biāo)，且不良反應(yīng)較少，療效顯著。李璞[18]通過研究發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)醇聯(lián)合UDCA治療非酒精性脂肪性肝病，可有效改善患者的肝功能及血脂水平，無明顯不良反應(yīng)，療效較好。以上研究結(jié)果與本研究結(jié)果類似，證實了雙環(huán)醇聯(lián)合UDCA的療效。

綜上所述，以雙環(huán)醇聯(lián)合UDCA治療Ⅰ型AIH-PBC，可改善患者肝功能生化指標(biāo)，提高生化指標(biāo)應(yīng)答率，同時可改善患者免疫功能，安全性較高。