去甲腎上腺素、血凝酶聯(lián)合PPI治療肝硬化合并上消化道出血患者的臨床療效*

孟慶志 張月華 王海艦 鄭艷龍 李建霞

山東省廊坊市人民醫(yī)院 (山東 廊坊， 065000)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年1月在我院收治的肝硬化合并UGIB患者96例，依照隨機數(shù)字表法將所有患者隨機分為觀察組和對照組，每組48例。觀察組患者男23例，女25例；年齡25～68歲，平均47.59±8.23歲；出血量460～810 ml，平均出血量614.24±42.51ml；食管胃底靜脈曲張破裂18例，急性胃黏膜病變15例，消化道潰瘍出血10例，急性出血性胃炎5例；食管-胃底靜脈曲張程度：輕度14例，中度18例，重度16例；肝功能Child-Pugh分級標準：B級33例，C級15例。對照組患者男22例，女26例；年齡27～69歲，平均48.61±87.18歲；出血量450～830 ml，平均出血量608.67±39.13 ml；食管胃底靜脈曲張破裂16例，急性胃黏膜病變14例，消化道潰瘍出血12例，急性出血性胃炎6例；食管-胃底靜脈曲張程度：輕度17例，中度16例，重度15例；肝功能Child-Pugh分級標準[9]：B級31例，C級17例。兩組患者在性別、年齡、出血量、疾病類型、食管-胃底靜脈曲張破裂程度、肝功能Child-Pugh分級等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院倫理委員會批準。

1.2 納入標準 ①患者年齡≥18歲；②患者經(jīng)胃鏡檢查，符合肝硬化和UGIB的診斷標準；③患者及家屬對本次研究方案知情同意并自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①患者對本次方案所用藥物過敏或存在禁忌癥；②患者為妊娠期或哺乳期的婦女；③患者伴有精神障礙；④患者合并有心、肝、肺、腎等重要器官衰竭或免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)障礙；⑤患者出血嚴重，生命體征不穩(wěn)，急需手術(shù)治療。

1.4 治療方法 兩組患者在入院后均給予基礎(chǔ)治療措施，主要包括常規(guī)禁食、血量補充、抗感染、護肝、營養(yǎng)支持、電解質(zhì)糾正、吸氧、胃腸道減壓，并保持臥床休息。對照組患者在此基礎(chǔ)上給予奧美拉唑和去甲腎上腺素治療：注射用奧美拉唑鈉(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20093314)40 mg溶于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈注射使用，1次/d；注射用重酒石酸去甲腎上腺素(山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H37020635)2 mg與生理鹽水按照1∶10 000的比例溶解混勻，通過胃鏡在出血病灶附近分點注射，每處注射1～2 ml，待無出血時停止使用。觀察組患者在對照組患者的基礎(chǔ)上聯(lián)合血凝酶治療：注射用白眉蛇毒血凝酶(錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字H20041730)首次靜脈推注1個單位，同時肌肉注射1個單位，2次/d，直至出血完全停止。兩組患者均連續(xù)治療3 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 患者的臨床療效可分為顯效、有效和無效3個標準，評定兩組患者在治療后病情的改善程度。顯效：患者治療24 h內(nèi)無嘔血、黑便癥狀，胃鏡檢查出血消失，胃管抽吸液無血跡或清亮，血壓、心率達到穩(wěn)定水平；有效：患者治療25～72 h內(nèi)無嘔血、黑便癥狀，胃管抽吸液無血跡或呈洗肉水樣，血壓、心率處于穩(wěn)定水平；無效：患者治療72 h后嘔血、黑便癥狀和心率、血壓等體征均未得到改善，胃管抽吸液仍有鮮紅色的液體[10]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.2 門靜脈壓力指標 在兩組患者治療前和治療30 min后，由醫(yī)護人員對患者行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺，并在肝右靜脈處置管，檢測患者的門靜脈壓力指標，主要包括肝靜脈楔壓(WHVP)、游離肝靜脈壓(FHVP)和肝靜脈壓力梯度(HVPG)，其中HVPG=WHVP-FHVP。

1.5.3 輸血量、止血和住院時間 記錄所有患者的輸血量、止血和住院的時間。

第一，學(xué)生對微機原理及接口技術(shù)課程的理論理解不夠深入透徹，更多停留在較為機械、表面的層次上，而實驗課時的缺失更是直接導(dǎo)致學(xué)生對實際動手能力的鍛煉十分忽視，理論教學(xué)與實際脫節(jié)。

1.5.4 再出血和不良反應(yīng)的發(fā)生率 記錄兩組患者在入院治療7 d內(nèi)發(fā)生再出血的例數(shù)；觀察并記錄所有患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括腹痛、惡心嘔吐、血壓升高等。

1.5.5 血紅蛋白(Hb)水平和UGIB危急程度 患者治療前和治療3 d后，抽取清晨空腹時靜脈血5 ml，在低溫下離心15 min收集血清，通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒(北京百奧萊博科技有限公司，ARB10610)檢測血清中Hb水平。采用Glasgow-Blatchford評分系統(tǒng)(GBS)評估患者在治療前和治療3 d后的UGIB危急程度，分值為0～23分，分值越高表示UGIB危急程度越嚴重。

1.5.6 氧化應(yīng)激指標和血管活性因子 患者治療前和治療3 d后，抽取清晨空腹時靜脈血5 ml，低溫離心15 min后收集血清，采用放射免疫沉試劑盒測定兩組患者血清中氧化應(yīng)激指標8-羥基脫氧鳥嘌呤核苷(8-OHdG)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、丙二醛(MDA)和晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPP)的水平，采用ELISA試劑盒測定血清中血管活性因子醛固酮(ALD)、血管緊張素-Ⅱ(AT-Ⅱ)和腎素(PRA)的水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況 觀察組患者總有效率為93.75%，對照組患者總有效率為79.17%，觀察組患者總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后門靜脈壓力指標情況 兩組患者治療前WHVP、FHVP和HVPG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束30 min后，兩組患者的門靜脈壓力指標明顯降低，且觀察組患者相較于對照組患者降低更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后門靜脈壓力指標比較

2.3 兩組患者輸血量、止血和住院時間情況 治療期間觀察組患者輸血量明顯少于對照組患者，且止血時間和住院時間明顯短于對照組患者(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療輸血量、止血和住院時間比較

2.4 兩組患者治療后再出血和不良反應(yīng)發(fā)生情況 住院治療期間，觀察組患者再出血的發(fā)生率(8.33%)顯著低于對照組患者(22.91%)；在治療期間觀察組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率(12.50%)與對照組患者(16.67%)比較無統(tǒng)計學(xué)差異。見表4。

2.5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標情況 兩組患者治療前血清中氧化應(yīng)激指標8-OHdG、ox-LDL、MDA和AOPP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3 d后，兩組患者氧化應(yīng)激指標較治療前明顯降低，且觀察組相較于對照組降低程度更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標比較

2.6 兩組患者治療前后Hb水平和UGIB危急程度情況 兩組患者在入院治療前后，Hb水平和UGIB危急程度相近(P>0.05)；在治療3 d后，觀察組患者的Hb水平較治療前差異較小(P>0.05)，而對照組患者Hb水平相較于治療前明顯升高(P<0.05)；兩組患者的GBS評分在治療3 d后明顯降低，且觀察組相較于對照組患者降低顯著(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者治療前后Hb水平和GBS評分比較

2.7 兩組患者治療前后血管活性因子情況 兩組患者治療前ALD、AT-Ⅱ和PRA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3 d后，兩組患者血清中血管活性因子水平相較于治療前明顯降低，且觀察組相較于對照組降低程度更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表7。

表7 兩組患者治療前后血管活性因子比較

3 討論

肝硬化引發(fā)的UGIB大多是由門靜脈高壓性、肝源性以及食管尾靜脈曲張等因素引起，該病情發(fā)展迅速，可加重肝性疾病、肝腹水的風(fēng)險[11-13]。UGIB會引起肝臟內(nèi)的血流灌注減少，若急性UGIB得不到有效治療措施，患者很可能發(fā)生失血性休克，嚴重威脅患者的生命安全[14]。以往多以內(nèi)鏡[15]、雙氣囊三腔管壓迫術(shù)[16]等治療為主，術(shù)后再出血的發(fā)生率較高，目前臨床多采用藥物阻止消化道出血。因此，積極糾正患者的血液流變學(xué)指標，提高血漿黏度是預(yù)防和治療肝硬化合并UGIB的重要舉措。

研究報道，血液在酸性環(huán)境中不易凝固，在pH<6時血小板將發(fā)生解聚，當(dāng)pH<4時血液凝塊將完全溶解[17]，故抑酸是治療肝硬化合并UGIB的主要手段。奧美拉唑作為質(zhì)子泵抑制劑，一方面抑制胃壁細胞表層的H+-K+-ATP酶活性，減少胃酸的分泌，從而升高胃內(nèi)的pH值，另一方面抑制H+的外流抑制胃蛋白酶的活性，促進血小板聚集，加速受損血管的恢復(fù)[18]。去甲腎上腺素具有較強的收縮血管的作用，通過向出血病灶附近注射去甲腎上腺素，能夠加速出血部位血小板的聚集，從而達到快速止血的目的[19]。雖然奧美拉唑和去甲腎上腺素均是臨床上治療上消化道出血的首選藥物，但對于出血量大的病人止血效果有限，故本方案在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血凝酶治療肝硬化合并UGIB患者。血凝酶也是臨床上常用的快速止血藥物，能在血液凝固的最后階段將可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性的纖維蛋白，加速血液凝固速度。此外，血凝酶還能活化凝血因子，誘導(dǎo)血小板在血管病灶處聚集，形成血栓，從而減少輸血量，縮短止血時間[20]。本研究結(jié)果表明，在治療結(jié)束后，觀察組患者輸血量明顯少于對照組，且止血時間和住院時間明顯短于對照組，且觀察組臨床總有效率(93.75%)顯著高于對照組(79.17%)，提示聯(lián)合去甲腎上腺素、血凝酶和奧美拉唑在治療肝硬化合并UGIB的綜合療效突出，可達到快速止血的目的，縮短止血時間。

研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的門靜脈壓力處于較高水平，門靜脈壓力過高的主要原因包括肝臟內(nèi)血管擴張和血管阻力增加[21]。一方面，靜脈血流受阻，血管內(nèi)將發(fā)生靜脈曲張，一旦超過血管的彈性限度，可引起血管破裂出血；另一方面，血管內(nèi)血容量和供氧不足，造成組織缺氧并出現(xiàn)代謝產(chǎn)物堆積，損傷血管黏膜[22]。本研究結(jié)果顯示，在治療3 d后，兩組患者的門靜脈指標8-OHdG、ox-LDL、MDA和AOPP水平明顯降低，且觀察組相較于對照組降低更明顯，原因可能是去甲腎上腺素主要激動α受體，對全身小靜脈和小動脈都具有強烈的的收縮作用，減少流經(jīng)門靜脈的血流量，降低血液對血管壁的壓力，從而使門靜脈壓力降低[23]；血凝酶中含有多種促進血液凝固的酵素，促進出血部位的血液凝固，加速凝血過程，減少肝臟和門靜脈的血流量。觀察組患者在去甲腎上腺素合并奧美拉唑的基礎(chǔ)上聯(lián)合血凝酶具有協(xié)同作用，從而降低門靜脈壓力。

肝硬化引起的上消化出血可降低血液中的凝血因子和血小板，患者凝血功能下降，體內(nèi)紅細胞和Hb減少，導(dǎo)致患者發(fā)生繼發(fā)性貧血。因此，臨床上常用Hb、GBS評分來評估患者術(shù)后的止血效果[16,24]。本研究結(jié)果顯示，在治療3 d后，觀察組患者相較于對照組患者Hb水平相對保持穩(wěn)定，且UBIC危急程度明顯優(yōu)于對照組患者，原因可能在于奧美拉唑能抑制胃酸的分泌，減輕胃酸侵蝕導(dǎo)致的胃底靜脈曲張破裂程度，同時防止胃酸對血液凝塊中Hb的溶解程度；去甲腎上腺素可選擇性收縮血管平滑肌，減少肝動脈和靜脈的血流量，促進止血進程，降低發(fā)生失血性休克的風(fēng)險；血凝酶可加速血栓生成，促進破裂血管處的止血效果，從而減少出血量，維持Hb水平恒定。因此，三種藥物聯(lián)用可維持血液中Hb水平，減輕UGIB危急程度。在治療結(jié)束后，觀察組患者的再出血發(fā)生率(8.33%)顯著低于對照組患者(16.67%)，原因可能是奧美拉唑聯(lián)合去甲腎上腺素，通過抑制胃酸分泌，增強胃壁黏膜的防御功能，同時顯著促進出血周圍血管的收縮，減輕再出血的風(fēng)險；觀察組加用血凝酶后，通過形成不溶性的纖維蛋白，并交織成網(wǎng)，從而加強初期止血的效果，減少再出血的發(fā)生率。此外，兩組患者在治療期間不良反應(yīng)的總發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥不會增加藥物對患者的不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

肝硬化合并UGIB患者可能引發(fā)一系列的應(yīng)激反應(yīng)，主要表現(xiàn)為機體內(nèi)的氧化應(yīng)激被激活，生成大量氧自由基。氧自由基容易攻擊細胞內(nèi)的核酸、蛋白質(zhì)以及脂質(zhì)，細胞的結(jié)構(gòu)和功能受到損傷也會產(chǎn)生相應(yīng)的氧化應(yīng)激產(chǎn)物。ox-LDL、MDA是由脂質(zhì)產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物，8-OHdG、AOPP分別是核酸和蛋白質(zhì)產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物，均可作為氧化應(yīng)激反應(yīng)的標志物，其含量與肝硬化合并UGIB程度呈正相關(guān)[25]。本次研究結(jié)果顯示，治療3 d后，兩組患者血清中氧化后應(yīng)激指標8-OHdG、ox-LDL、MDA和AOPP水平較治療前明顯降低，且觀察組患者相較于對照組降低程度更明顯，說明聯(lián)合用藥后可有效降低患血清中8-OHdG、ox-LDL、MDA和AOPP水平。原因可能是去甲腎上腺素可以激動免疫細胞中的受體，抑制促炎細胞因子的生成，同時增加抗炎細胞因子，從而減輕肝硬化合并UGIB患者的炎性損傷[26]；奧美拉唑可抑制機體內(nèi)一氧化氮合酶(NOS)活性，減少一氧化氮(NO)的生成，抑制胃部下括約肌的過度松弛，進而減輕胃部及外周的炎性反應(yīng)[27]；血凝酶通過發(fā)揮強效的止血作用，減輕血管內(nèi)皮細胞的損傷，從而控制機體的炎性應(yīng)激反應(yīng)。因此，將去甲腎上腺素、血凝酶聯(lián)合奧美拉唑能夠有效減輕肝硬化合并UGIB患者的氧化應(yīng)激損害。

肝硬化合并UGIB患者由于失血過多，血管內(nèi)將代償性分泌多種血管活性因子。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是由一系列酶組成，可調(diào)控機體血容量和血管的外周阻力，維持人體水、電解質(zhì)和血壓平衡[28]。患者體內(nèi)循環(huán)血量減少將刺激RPA的分泌，將血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，然后血管緊張素轉(zhuǎn)化酶將其轉(zhuǎn)化為AT-Ⅱ。AT-Ⅱ能促進ALD的分泌，引起水鈉潴留。本研究為進一步證實聯(lián)合用藥對肝硬化合并UGIB患者的治療價值，對兩組患者治療前后血清中的血管活性分子水平的變化情況進行分析，結(jié)果顯示：治療3 d后，兩組患者血清中血管活性因子ALD、AT-Ⅱ和PRA水平相較于治療前明顯降低，且觀察組較對照組降低更顯著[29]。原因可能是應(yīng)用去甲腎上腺素、血凝素聯(lián)合奧美拉唑具有更顯著的止血效果，從而增加體內(nèi)的循環(huán)血量，抑制患者體內(nèi)RAAS系統(tǒng)的激活，從而減少血管活性因子ALD、AT-Ⅱ和PRA的分泌。

綜上所述，采用去甲腎上腺素、血凝酶聯(lián)合PPI治療肝硬化合并UGIB患者療效顯著，可降低門靜脈壓力，縮短患者止血和住院時間，減少再出血和不良反應(yīng)的發(fā)生率，減輕氧化應(yīng)激損害，同時可以調(diào)控血管活性因子的分泌，值得臨床推廣。