程序性死亡受體-1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌

鄭秋香 賴佛寶 陳志勇

福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建龍巖 364000

近年來，肺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為危害人類健康的首要疾病。目前，臨床將肺癌歸納為小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lungcancer，NSCLC），其中NSCLC 進(jìn)展速度較為緩慢，屬于較為常見的組織學(xué)類型，其發(fā)病率占肺癌的80%，且有早期發(fā)現(xiàn)率低、侵襲性較高的特點(diǎn)，因此大多數(shù)患者確診時(shí)已處于疾病晚期，無法通過手術(shù)有效清除癌變組織［1-2］。針對(duì)NSCLC 晚期患者常用的治療手段為化療，通過控制疾病進(jìn)展，延長患者生存時(shí)間，但當(dāng)病情進(jìn)展后患者耐受性降低，多數(shù)患者難以忍受再次化療，并出現(xiàn)較多不良反應(yīng)［3-4］。近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)免疫抑制在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，故免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療在臨床得到應(yīng)用［5］。目前臨床常見的ICIs包括程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制劑、程序性死亡因子配體-1（programmed death factor ligand-1，PD-L1）抑制劑兩大類，已被大量的研究證實(shí)可改善晚期肺癌患者的預(yù)后［6］。本研究采用PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 患者，觀察其療效、生存率及不良反應(yīng)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 一般資料

以區(qū)組隨機(jī)化分組為分組依據(jù)，將福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院2019 年2 月—2020 年2 月收治的90例晚期NSCLC 患者分為干預(yù)組與參照組各45 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)確診為NSCLC；（2）晚期伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或鄰近器官侵犯，無法手術(shù)治療；（3）體力狀況評(píng)分ECOG（eastern cooperative oncology group）標(biāo)準(zhǔn)為0 ～3 分，估計(jì)生存期至少3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有其他惡性腫瘤、肺栓塞或者深靜脈血栓、精神疾??；（2）化療期間方案調(diào)整；（3）無法測量病灶作為靶病灶；（4）肝腎功能、心電圖、血常規(guī)檢查異常；（5）無法按時(shí)接受療效評(píng)價(jià)；（6）無法順利完成試驗(yàn)，中途退出者。本研究通過福建省龍巖市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（受理號(hào)：2018倫審科研第46號(hào)），經(jīng)患者知情同意，且基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者一般資料對(duì)比

1.2 方法

參照組給予化療，所需藥物和計(jì)量包含：予以患者白蛋白紫杉醇（批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183044；生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司；規(guī)格100 mg）260 mg/m2（用100 mL 生理鹽水稀釋后）靜脈滴注，30 min 滴完，第1 天；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公 司，規(guī) 格：6 mL：30 mg；批 號(hào)：國 藥 準(zhǔn) 字H20040813）25 mg/m2靜脈滴注，第1 ～3 天。21 d為1個(gè)治療周期，共治療2個(gè)周期。

干預(yù)組在上述基礎(chǔ)上給予信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司提供的PD-1抑制劑信迪利單抗注射液（規(guī)格：10 mL∶100 mg；批號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20180016）200 mg靜脈滴注，每3周給藥1次，兩組均持續(xù)治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比治療前后兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)，包括T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+百分比。檢測方式：抽取患者外周靜脈血2 mL，經(jīng)離心處理后采用艾森生物（杭州）有限公司生產(chǎn)的NovoCyte D1040 型流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+值。CD3+參考值為60.8～75.4；CD4+參考值為29.4 ～45.8；CD8+參考值為

18.2 ～32.8。

對(duì)比治療前后兩組炎癥因子水平，包括白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）與腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法進(jìn)行測定。IL-6參考值為56.37 ～150.33 ng/L；TNF-α參考值為20 ～400 ng/L。

評(píng)價(jià)兩組總有效率：病灶消失、持續(xù)時(shí)長超出3 周為完全緩解（complete relief，CR）；病灶縮小、持續(xù)時(shí)長超出3 周為部分緩解（partial relief，PR）；病灶縮小、持續(xù)時(shí)長超出3 周為穩(wěn)定（stable disease，SD）；病灶增大，甚至轉(zhuǎn)移或者惡化為疾病進(jìn)展（progress disease，PD）?？傆行? CR +PR［7］。

統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)（骨髓抑制、白細(xì)胞降低、惡心嘔吐）情況及一年生存率情況。

治療前后進(jìn)行兩組生活質(zhì)量（quality of life，QOL）評(píng)分，每項(xiàng)滿分60 分，差為＜20 分，一般為20 ～50分，良好為51 ～60分［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用xˉ±s描述計(jì)量資料，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用n（%）描述計(jì)數(shù)資料，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組晚期NSCLC患者療效對(duì)比

干預(yù)組治療總有效率為73.33%，明顯高于參照組的53.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效對(duì)比［n（%）］

2.2 兩組晚期NSCLC患者治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較

治療前兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后干預(yù)組CD3+、CD4+均高于參照組，CD8+低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較（n=45，%）

2.3 兩組晚期NSCLC患者治療前后炎癥因子水平比較

治療前兩組炎癥因子水平基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后干預(yù)組均低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后炎癥因子水平比較（n=45）

2.4 兩組晚期NSCLC患者不良反應(yīng)比較

干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率為44.44%，與參照組（48.88%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)組一年生存率為60.00%，顯著高于參照組的37.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率和一年生存率比較［n=45］

2.5 兩組晚期NSCLC患者QOL評(píng)分比較

治療前兩組QOL 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后干預(yù)組評(píng)分均高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者QOL評(píng)分比較（n=45，分）

3 討 論

NSCLC是常見的肺癌類型，由于其發(fā)病率及死亡率均較高，嚴(yán)重威脅患者的生命健康，早期疾病癥狀特異性低，易出現(xiàn)誤診或漏診，因此大多數(shù)患者確診時(shí)已處于疾病晚期，無法通過手術(shù)治療徹底清除腫瘤組織［9-10］。

研究發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC 患者生存期有限，五年生存率不超過5%［11］。治療NSCLC采取的化療方案主要是通過破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、加快細(xì)胞凋亡等途徑來抑制腫瘤病灶的生長，該治療的切入點(diǎn)比較單一［12-13］，雖然能夠起到一定的治療效果，但是對(duì)于疾病癥狀的緩解和改善效果不佳，大多治療后僅能夠維持穩(wěn)定的狀態(tài)。另外長期大劑量化療還會(huì)導(dǎo)致很多不良反應(yīng)發(fā)生，出現(xiàn)耐藥性，影響治療效果，因此急需尋找一種更為有效的治療措施，使患者免疫功能得到有效的改善［14-15］。近年來，PD-1 抑制劑在肺癌的臨床治療中得到應(yīng)用，成為晚期肺癌的一種新型治療方法，在改善肺癌患者預(yù)后方面有著顯著效果［16］。PD-1 于1992 年由日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，屬于跨膜糖蛋白的一種，是激活型T 細(xì)胞的表面受體，能夠向激活型的T 細(xì)胞發(fā)送抑制信號(hào)［17］。發(fā)生惡性腫瘤后效應(yīng)性T細(xì)胞出現(xiàn)失能和衰老等改變，繼而失去正常免疫應(yīng)答功能，產(chǎn)生免疫逃逸。PD-1抑制劑通過阻斷PD-1與配體的結(jié)合，繼而阻斷負(fù)向調(diào)控信號(hào)的發(fā)送，喚醒和增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答［18］。本研究顯示：干預(yù)組治療總有效率明顯高于參照組；治療后干預(yù)組CD3+、CD4+均高于參照組，CD8+低于參照組；治療后炎癥因子干預(yù)組均低于參照組；干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率與參照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；干預(yù)組一年生存率為60.00%，顯著高于參照組的37.78%；治療后干預(yù)組QOL評(píng)分均高于參照組。分析原因：隨著諸多免疫抑制藥物的研發(fā)，使得NSCLC的免疫治療方面有了新的探究方向；此類藥物具有不良反應(yīng)輕、耐受性佳等優(yōu)點(diǎn)，在惡性腫瘤的治療中已廣泛普及，其中PD-1 在腫瘤的進(jìn)展與逃逸中均起到至關(guān)重要的作用，其能經(jīng)由PD-1依賴與非依賴機(jī)制促使腫瘤T細(xì)胞死亡，同時(shí)根據(jù)PD-1 的依賴機(jī)制抑制細(xì)胞增殖，其次能促使腫瘤細(xì)胞生成免疫逃逸反應(yīng)［19］；PD-1能破壞腫瘤細(xì)胞的免疫抑制現(xiàn)象，并充分起到殺傷細(xì)胞的效果，將白蛋白結(jié)合型紫杉醇與PD-1單抗治療運(yùn)用于NSCLC 中，不僅可有效調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫能力、改善炎癥因子水平，還能取得比常規(guī)治療更佳的治療效果，利于抑制病情的進(jìn)展［20］。

綜上所述，應(yīng)用PD-1抑制劑聯(lián)合化療可顯著提高晚期NSCLC 患者免疫能力，降低炎癥因子水平，且不良反應(yīng)少、安全性高、生活質(zhì)量提升顯著，療效確切，值得推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突