Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞的研究進(jìn)展

徐心悅 景秀麗 唐 華

山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）1.臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；2.化學(xué)與制藥工程學(xué)院；3.醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新中心，山東濟(jì)南 250117

固有淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILCs）在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，是抵御細(xì)菌、病毒和蠕蟲感染的第一道防線，介導(dǎo)生理和病理反應(yīng)，在淋巴器官形成、組織修復(fù)、黏膜穩(wěn)態(tài)維持等方面發(fā)揮重要作用［1］。與淋巴組織中的適應(yīng)性淋巴細(xì)胞相比，ILCs 數(shù)量相對較少，但在哺乳動(dòng)物的屏障組織，如皮膚、肺、腸以及脂肪和一些黏膜相關(guān)淋巴組織等都發(fā)現(xiàn)了ILCs 亞群［2］。ILCs 包括細(xì)胞毒性自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）和產(chǎn)生細(xì)胞因子的ILCs［3］。ILCs 根據(jù)其與輔助性T 淋巴細(xì)胞（helper T lymphocytes，Th）的功能相似性分為3 組，即1 型固有淋巴細(xì)胞（type 1 innate lymphoid cells，ILC1s）、ILC2s 和ILC3s。ILC1s 被白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、IL-15 和IL-1 等激活時(shí)可釋放干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），類似于1 型輔助性T 細(xì)胞（type 1 helper T cells，Th1）。ILC2s 表達(dá)IL-5、IL-13 和其他2 型細(xì)胞因子，類似于Th2 細(xì)胞，在組織穩(wěn)態(tài)維持、蠕蟲清除和過敏性疾病發(fā)生的病理生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。ILC3s與輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）一樣，在被IL-1β或IL-23 激活時(shí)可分泌IL-17 和IL-22。ILCs 通過與上皮細(xì)胞和其他組織細(xì)胞的密切相互作用來調(diào)控黏膜環(huán)境，產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)不同類型的組織炎癥和啟動(dòng)免疫反應(yīng)［4］。

ILC2s被視為調(diào)節(jié)2型免疫功能的“組織哨兵”，存在于身體的大多數(shù)組織中，包括肺、腸道、鼻息肉、血液、皮膚、脂肪、肝和大腦等。小鼠ILC2s的表面標(biāo)志一般為CD45、CD90、CD127、CD25（IL-2Rα）、c-kit（CD117）、誘導(dǎo)性共刺激分子（inducible costimulator molecule，ICOS）、干細(xì)胞抗原1（stem cell antigen 1，Sca-1）、腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）、殺傷性細(xì)胞凝集素樣受體G1（killer cell lectin-like receptor G1，KLRG1）等，可能會隨ILC2s的不同亞群、分化發(fā)育的不同階段、組織定位、活化狀態(tài)、檢測或刺激方式的不同而有不同的表達(dá)組合形式［5-7］。人類ILC2s 一般表達(dá)IL-7Rα、CRTH2（CD294）和CD161［8］。最近研究證明，人類ILC2s 可根據(jù)腫瘤壞死因子受體2（tumor necrosis factor receptor 2，TNFR2）和CD30 的表達(dá)進(jìn)行鑒別［9-10］。ILC2s在IL-25和IL-33處理或寄生蟲感染的條件下分泌大量的IL-5、IL-9和IL-13，此外，它們還能產(chǎn)生IL-6、IL-10、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、雙調(diào)蛋白（amphiregulin，Areg）和少量的IL-4，因此，它們能快速啟動(dòng)2型免疫反應(yīng)［11］。另外，ILC2s還可接收來自上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞信號的刺激，進(jìn)而調(diào)控下游效應(yīng)細(xì)胞的功能。本文將圍繞ILC2s的發(fā)育、亞群和主要功能等方面，就近年來的主要研究進(jìn)展做一綜述。

1 ILC2s的分化發(fā)育

ILC2s 在胎兒肝臟和出生后的骨髓、脾臟和周圍組織中進(jìn)行初始分化。造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSC）分化為造血多能祖細(xì)胞，包括普通髓系祖細(xì)胞和淋巴活化的多能祖細(xì)胞（lymphoid primed multipotent progenitors，LMPP）［12］。LMPP 主要誘導(dǎo)淋巴系發(fā)育，首先分化為共同淋巴祖細(xì)胞（common lymphoid progenitors，CLPs）。普遍認(rèn)為，缺乏髓系潛能的CLPs會分化為T、B和ILC祖細(xì)胞，最終產(chǎn)生所有淋巴細(xì)胞［3］。然而，最近的研究表明，一些ILC 和T 細(xì)胞可通過CLPs 非依賴性途徑從LMPP 的一個(gè)亞群LMPP+s（lin-c-KithiSca-1hiFlt3+CD 127+LMPP + s）發(fā) 育 而 來，且T 細(xì) 胞 和ILC2s 從LMPP + s 的分化比CLPs 更有效［13］。在新生兒期，LMPP + s 途徑高度活躍，而CLPs 不能有效地分化成T 細(xì)胞和ILC2s，說明LMPP+s 是T 細(xì)胞和ILC2s發(fā)育的關(guān)鍵階段。在骨髓中，CLPs和LMPP+s繼續(xù)分化發(fā)育為早期固有淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞（early innate lymphoid cells progenitors，EILPs）。EILPs 包括兩個(gè)連續(xù)的前體階段，分別為Flt3hiZbtb16loEILPs 和FLT3loZBT16hiEILPs。T 細(xì)胞因子1（T cell factor 1，TCF-1）對于生成FLT3loZBT16hiEILPs 是必需的［14］。轉(zhuǎn)錄因子白介素3 介導(dǎo)核因子（IL-3-mediated nuclear factor，NFIL3）對于另一個(gè)常見的淋巴祖細(xì)胞（α-lymphoid progenitors，αLPs）的分化至關(guān)重要。CXCR6-αLPs 保留了T 細(xì)胞和ILCs 譜系分化潛能，而CXCR6+αLPs 僅分化為所有ILCs 譜系［15］。EILPs和αLPs 都分化為共同輔助固有淋巴祖細(xì)胞（common helper innate lymphoid cells progenitor，CHILPs）。根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子GATA 結(jié)合蛋白3（GATAbinding factor 3，GATA-3）和轉(zhuǎn)錄因子早幼粒細(xì)胞白血病鋅指（promyelocytic leukemia zinc finger，PLZF）的表達(dá)，CHILPs 被分為GATA-3loPLZF-和GATA-3+PLZF+亞群。GATA-3+PLZF+CHILPs亞群被稱為固有淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞（innate lymphoid cells progenitor，ILCPs）［16］。ILCPs 特異性表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）且表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子基因Tcf7、Tox和Rorα［17］。最近有研究用Id2RFP報(bào)告小鼠發(fā)現(xiàn)骨髓ILCPs 是異質(zhì)性的，并且在體內(nèi)和體外具有廣泛的NK 細(xì)胞發(fā)育潛力［18］。ILCPs可分化為ILC1s、ILC3s和ILC2s祖細(xì)胞（ILC2 progenitors，ILC2Ps）。ILC2Ps 在功能上不成熟，在黏膜組織中可進(jìn)一步分化為成熟ILC2s。

IL-3 受體（IL-3 receptor，IL-3R）作為胎肝淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞的表面標(biāo)志物，具有T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、ILCs 和髓系潛能［19］。在胎兒期，表達(dá)精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）的ILCPs 從胎兒肝臟遷移到腸道，并在淋巴組織器官發(fā)生部位聚集，產(chǎn)生ILCs［20］。ILC2s 通過IL-7 和Notch 信號在胎兒肝臟中進(jìn)行早期分化，而胎兒腸系膜血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）和糖蛋白38（glycoprotein 38，gp38）雙陽性的間充質(zhì)細(xì)胞可能支持ILC2s在外周的終末分化［21］。在新生兒和成人期，ILC2s 也來源于組織ILC2Ps 的分化發(fā)育。維甲酸相關(guān)孤核受體α（retinoid acid receptor related orphan receptor α，RORα）譜系示蹤確定了肺 中 的 多 能ILCPs（lin-RORα-YFP+CD127+Thy1+TBet-RORγt-IL-18Rα+ST2-），ILCPs表達(dá)早期ILCs發(fā)育所需的Tcf7，可分化為成熟的ILC2s 亞群［22］。在蠕蟲感染時(shí)，肺ILCPs（IL-18Rα+ST2-）也會擴(kuò)增，分化為IL-18Rα+ST2+ILCs，最后發(fā)育為成熟的肺ILC2s（IL18Rα-ST2+）［23］。此外，大部分的外周組織ILC2s具有TCRγ鏈基因重排和TCRδ位點(diǎn)缺失，說明ILC2s可能從胸腺內(nèi)未能適當(dāng)重排TCR基因的T細(xì)胞發(fā)育而來［24］。有文獻(xiàn)報(bào)道ILC2s來自胚胎胸腺中的T細(xì)胞前體［25］，而在人類胎兒胸腺中也發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的非常規(guī)ILC2s（CRTH2-CCR9+）亞群［19］。

參與早期ILC和T細(xì)胞發(fā)育的幾種轉(zhuǎn)錄因子對成熟ILC2s 的生成至關(guān)重要。Tox-/-小鼠或Tcf7-/-小鼠與WT小鼠相比，成熟ILC2s的數(shù)量顯著減少［26-27］。細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）是ILC2s 發(fā)育所必需的。ICAM-1-/-小鼠的ILC2s 顯示細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）途徑 受損，導(dǎo)致GATA3表達(dá)和2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少［28］。在發(fā)育的早期階段，成熟ILC2s維持體內(nèi)2型免疫的功能依賴GATA3。其他轉(zhuǎn)錄因子與小鼠ILC2s的發(fā)育有更密切的聯(lián)系，尤其是RORα和Bcl11b［29-30］。在RORα缺陷小鼠（RORαsg）中，ILC2s不能充分發(fā)育和發(fā)揮功能［25］。TCF-1 是ILC2s 表達(dá)ST2 的一個(gè)重要因素，TCF-1 表達(dá)的缺失會使ILC2s 產(chǎn)生2 型效應(yīng)細(xì)胞因子的能力減弱［27］。通過單細(xì)胞RNA 測序和使用多轉(zhuǎn)錄因子報(bào)告小鼠對骨髓祖細(xì)胞進(jìn)行的追蹤高維分析表明，Bcl11b和GATA3的聯(lián)合表達(dá)可以識別特定的ILC2s前體，但I(xiàn)LCPs具有高度的異質(zhì)性［31］。TGFβ信號是ILC2Ps產(chǎn)生和維持所必需的。骨髓祖細(xì)胞中TGF-β受體2（TGF-β receptor 2，TGFBR2）的缺乏導(dǎo)致ILC2s 的低效發(fā)育［32］。此外，E3 泛素連接酶VHL 是成熟ILC2s 發(fā)育的有效調(diào)節(jié)因子，先天性淋巴祖細(xì)胞中VHL的條件性缺失對早期骨髓ILC2s影響較小，但會使外周非淋巴組織中成熟ILC2s 的數(shù)量減少，導(dǎo)致2型免疫反應(yīng)降低［33］。

2 ILC2s的亞群

ILC2s 細(xì)胞通常被認(rèn)為是對IL-33 或IL-25 有反應(yīng)的一類細(xì)胞。在2型免疫小鼠模型中，ILC2s細(xì)胞可以分為兩個(gè)不同的亞群：組織駐留的天然ILC2s細(xì)胞（natural ILC2s，nILC2s）和具有遷移能力的炎性ILC2s 細(xì)胞（inflammatory ILC2s，iILC2s）。nILC2s 的標(biāo)記為lin-IL-7Rα+c-kit+Thy1highKLRG1intST2+IL-17RB-，而iILC2s 的標(biāo)記為lin-IL-7Rα+c-kitlowThy1lowKLRG1highST 2-IL-17RB+［34］。不同的ILC2s有不同的表型和細(xì)胞因子反應(yīng)性。nILC2s 天然存在于肺中并主要對IL-33產(chǎn)生反應(yīng)。在新生小鼠的大多數(shù)淋巴組織或?qū)嵸|(zhì)組織中并沒有發(fā)現(xiàn)iILC2s的存在，但在IL-25刺激后，可在肺、腸系膜淋巴結(jié)、脾和肝中誘導(dǎo)產(chǎn)生大量iILC2s，骨髓和外周血中也可以檢測到這些細(xì)胞［35］。與穩(wěn)態(tài)條件下已經(jīng)存在于組織中的nILC2不同，iILC2是在誘導(dǎo)2型炎癥或暴露于上皮警報(bào)素（alarmin）時(shí)產(chǎn)生的，具有進(jìn)入循環(huán)的能力［36-38］。IL-33通過誘導(dǎo)色氨酸羥化酶1（tryptophan hydroxylase 1，Tph1）促進(jìn)iILC2s的產(chǎn)生［36］。在小鼠中，這些遷移的iILC2是2型細(xì)胞因子的主要早期來源［39］。堿性亮氨酸拉鏈類ATF轉(zhuǎn)錄因子（basic leucine zipper ATF-Like transcription factor，BATF）為小鼠iILC2功能的重要調(diào)節(jié)因子，參與宿主對蠕蟲感染的保護(hù)［37］。iILC2s和nILC2s的功能也存在差異。nILC2s可以分泌Areg，導(dǎo)致呼吸道病毒感染后上皮細(xì)胞分化和增殖［40］。Arg1在nILC2s中的選擇性缺失會導(dǎo)致蠕蟲感染引起的肺氣腫惡化［41］。蠕蟲感染或腹腔注射外源性IL-25時(shí)，iILC2s在小腸內(nèi)擴(kuò)增，但經(jīng)鼻給予外源性IL-25不會在肺部誘導(dǎo)iILC2s［39］。在腸道中產(chǎn)生的iILC2s能夠遷移到肺等其他器官，細(xì)胞因子激活局部iILC2s后誘導(dǎo)其增殖，通過淋巴結(jié)遷移和血液擴(kuò)散，從而使2型炎癥反應(yīng)變?yōu)槿矸磻?yīng)［38］。轉(zhuǎn)錄組分析揭示了一個(gè)與小鼠iILC2s 相似的人類炎癥性ILC2s 群體，可通過CD45RO的表達(dá)在炎癥黏膜組織中對該群體進(jìn)行特異性標(biāo)記。炎癥性CD45RO+ILC2s與疾病嚴(yán)重程度以及治療皮質(zhì)類固醇耐藥性相關(guān)［42］。

產(chǎn)生IL-10 的ILC2s 被稱為ILC210s 細(xì)胞，可在IL-33、IL-2 和IL-7 以及維甲酸（retinoic acid，RA）存在的培養(yǎng)條件下，從人或小鼠ILC2s誘導(dǎo)產(chǎn)生，控制ILC2s引發(fā)的2型免疫反應(yīng)［43］。在體內(nèi)肺CD103+CD 11b-樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）產(chǎn)生的RA 可能參與了ILC210s 的功能調(diào)控［43］。反復(fù)鼻內(nèi)接觸過敏原會在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生肺ILC210s，轉(zhuǎn)錄因子RUNX1 和RUNX3 可在調(diào)節(jié)ILC210s 中發(fā)揮關(guān)鍵作用［44］。IL-4 刺激ILC210s 細(xì)胞使轉(zhuǎn)錄因子cMaf 和Blimp-1 的信號傳導(dǎo)增加，從而誘導(dǎo)IL-10 的產(chǎn)生和分泌［45］。ILC210s 細(xì)胞在變應(yīng)原疾病的免疫治療中也可能發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用［46］。

在健康個(gè)體的外周血中，根據(jù)c-Kit的表達(dá)也可以將ILC2s 分成兩個(gè)不同亞群，即c-KithiILC2s 和c-KitloILC2s［47］。與c-KithiILC2s 相比，c-KitloILC2s 產(chǎn)生更多的2 型細(xì)胞因子。在特定誘導(dǎo)條件下，c-KithiILC2s 可產(chǎn)生IL-17 或IFN-γ，表明c-KitloILC2s代表成熟的ILC2s，而c-KithiILC2s 可能是一種更不成熟和可塑性更強(qiáng)的ILC2s［47］。

3 ILC2s的功能

3.1 ILC2s與哮喘

ILC2s作為許多2型炎癥性疾病的免疫介質(zhì)，在哮喘發(fā)病機(jī)制中起重要作用。病原體、過敏原暴露或氣道上皮屏障功能受損會增強(qiáng)氣道上皮黏膜通透性，使上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-25 和IL-33 釋放，它們分別通過各自的受體TSLPR、IL-17RB和ST2以非抗原依賴的方式激活I(lǐng)LC2s［48］。肺中TSLP的過度表達(dá)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，TSLPR缺陷小鼠的2 型反應(yīng)減輕［49］。IL-25 在過敏原暴露后的肺上皮細(xì)胞中表達(dá)，腹腔或鼻腔給藥外源性IL-25促進(jìn)了2 型反應(yīng)。在哮喘模型中IL-25 缺陷的小鼠氣道高反應(yīng)性降低［50］。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome wide association study，GWAS）確定了哮喘相關(guān)的一些基因，其中包括IL-33 及其受體ST2［51］。骨髓ILC2s 和IL-33-ST2 軸是調(diào)節(jié)哮喘有希望的靶點(diǎn)［52］。IL-33是比IL-25更有效的ILC2s激活劑，可刺激ILC2s 大量分泌關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞因子IL-5 和IL-13，這兩種細(xì)胞因子與過敏性氣道炎癥的發(fā)生有關(guān)［53］。在過敏原激發(fā)時(shí)，血管緊張素Ⅱ（angiotensin II，Ang II）以細(xì)胞固有和IL-33依賴的方式促進(jìn)ILC2s反應(yīng)，增強(qiáng)哮喘氣道炎癥的發(fā)生［54］。在papain 或IL-33 誘導(dǎo)的過敏性哮喘中，干擾素調(diào)節(jié)因子7（interferon regulatory factor 7，IRF7）在轉(zhuǎn)錄因子Bcl11b 的介導(dǎo)下調(diào)節(jié)肺ILC2s，可能對過敏性哮喘有免疫治療價(jià)值［55］。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些ILC2s誘導(dǎo)哮喘的負(fù)調(diào)節(jié)因子。在IL-33和鏈格孢菌誘導(dǎo)的小鼠模型中，白細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體-1（leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1，LAIR-1）的缺乏可導(dǎo)致ILC2s 依賴性氣道高反應(yīng)加劇，Lair1敲低后細(xì)胞因子產(chǎn)生增加［56］。說明LAIR-1作為抑制性免疫受體，可能成為治療肺ILC2s介導(dǎo)的過敏性哮喘疾病的潛在治療靶點(diǎn)。RNA降解酶Regnase-1也可以負(fù)向調(diào)節(jié)ILC2s 功能，控制Regnase-1 的降解也是ILC2s 引起的過敏性哮喘疾病潛在的治療手段［57］。周潔等人［58］的研究發(fā)現(xiàn)膽紅素作為ILC2s 的內(nèi)源性抑制劑，可能在過敏性氣道炎癥方面具有潛在的治療價(jià)值。腺苷-腺苷受體A2A 信號也可以負(fù)向調(diào)節(jié)ILC2s，保護(hù)氣道免受炎癥反應(yīng)，為過敏性氣道炎癥中ILC2s的調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新的線索［59］。多形核-髓源性抑制細(xì)胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells PMN-MDSCs）可以有效抑制ILC2s的細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而減輕氣道炎癥，可以作為ILC2s介導(dǎo)的過敏性哮喘的有效治療靶點(diǎn)［60］。

ILC2s和脂質(zhì)介質(zhì)之間的相互作用也在調(diào)節(jié)哮喘的病理生理學(xué)中起主要作用。ILC2s產(chǎn)生的前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）以旁分泌或自分泌方式對細(xì)胞因子誘導(dǎo)的ILC2s 激活至關(guān)重要，在促進(jìn)哮喘患者ILC2s 的遷移和激活中發(fā)揮關(guān)鍵作用［61］。白三烯C4（leukotriene C4，LTC4）也通過其受體cysLTR1 激活I(lǐng)LC2s［62］。哮喘小鼠模型中也證明了LTC4、白三烯D4（leukotriene D4，LTD4）和PGD2都會加重哮喘疾?。?3］。IL-33和白三烯協(xié)同誘導(dǎo)的ST2+ILC2s可產(chǎn)生IL-17，也會加重哮喘癥狀［64］。然而，某些脂質(zhì)介質(zhì)會抑制ILC2s功能，從而減輕哮喘炎癥癥狀。例如，前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）在體外抑制GATA3 和ST2 的表達(dá)，并抑制ILC2s 的激活［65］。此外，環(huán)加氧酶（cyclooxygenase，COX）途徑抑制ILC2s 反應(yīng)，可能是由于PGE2 抑制氣道上皮細(xì)胞釋放IL-33，從而抑制真菌過敏原暴露后的氣道炎癥［66］。

臨床研究進(jìn)一步表明了ILC2s與哮喘之間的緊密聯(lián)系。與健康對照組相比，過敏性哮喘患者的血液ILC2s比例增加［67］。在用糖皮質(zhì)激素治療后，哮喘患者循環(huán)中ILC2s 的比例在1 個(gè)月和3 個(gè)月都顯著降低［68］。哮喘患者在過敏原激發(fā)后痰中總ILC2s、2型細(xì)胞因子陽性的ILC2s 以及死亡受體3（death receptor 3，DR3）陽性的ILC2s增加［69-70］。此外，哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中ILC2s也增加，ILC2s的比例與肺泡灌洗液嗜酸性粒細(xì)胞和肺功能呈正相關(guān)［71］。哮喘患者肺泡灌洗液ILC2s數(shù)量增加與PGD2和C-XC 基序趨化因子配體12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）的增加有關(guān)，PGD2和CXCL12介導(dǎo)了ILC2s從血液向氣道的募集［72］。ILC2s在病毒誘導(dǎo)的哮喘發(fā)作的發(fā)病機(jī)制中也有潛在作用［73］。

3.2 ILC2s與腫瘤

到目前為止，大多數(shù)數(shù)據(jù)表明ILC2s通常會促進(jìn)腫瘤發(fā)生。ILC2s 促腫瘤功能通常依賴于ILC2s-髓樣抑制細(xì)胞（myeloid derived suppressor cell，MDSCs）免疫調(diào)節(jié)軸。另一促腫瘤機(jī)制為ILC2s抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷。在肺轉(zhuǎn)移的情況下，ILC2s在肺組織中招募嗜酸性粒細(xì)胞，并通過調(diào)節(jié)炎癥轉(zhuǎn)移灶的代謝環(huán)境來對抗NK細(xì)胞的抗轉(zhuǎn)移功能［74］。

然而，最近的研究表明ILC2s 也可以發(fā)揮抗腫瘤作用。在RORα-/-小鼠中，腫瘤生長速度和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）的比例顯著提高，并且導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官。腫瘤浸潤性ILC2s可在IL-33的作用下從肺和其他組織動(dòng)員進(jìn)入腫瘤，而后與DC一起介導(dǎo)腫瘤免疫監(jiān)視以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［75］。局部IL-33的產(chǎn)生使ILC2s 增加，從而招募嗜酸性粒細(xì)胞抑制淋巴瘤細(xì)胞EL4的生長。ILC2s通過產(chǎn)生趨化因子CXCL2對表達(dá)其受體CXCR2 的腫瘤細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用，從而起到抗腫瘤作用［76］。ILC2s為參與黑色素瘤免疫的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。ILC2s上的PD-1高表達(dá)與PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的高表達(dá)呈正相關(guān)，而PD-1對ILC2s起免疫抑制作用，腫瘤浸潤的ILC2s 表達(dá)PD-1使ILC2s在腫瘤內(nèi)積累、增殖和抗腫瘤效應(yīng)功能受到限制。。將IL-33驅(qū)動(dòng)的ILC2s激活與PD-1阻斷相結(jié)合，可以在體內(nèi)顯著增加抗腫瘤反應(yīng)［77］。在人類結(jié)直腸癌中，腫瘤浸潤性ILC2s也表達(dá)PD-1，但表達(dá)水平不同。PD-1hiILC2s 促進(jìn)腫瘤生長，PD-1loILC2s 則沒有這種作用［78］。在另一研究中，IL-33 和抗PD-1 協(xié)同作用限制原位胰腺腫瘤的生長［79］。雖然IL-33-ILC2s-嗜酸性粒細(xì)胞軸抑制腫瘤生長，但腫瘤源性乳酸減弱了ILC2s 的功能和存活率，說明ILC2s 對腫瘤的抑制作用受到乳酸代謝的調(diào)節(jié)［80］。蘇冰等［81］最近在大腸癌患者中發(fā)現(xiàn)了腫瘤特異性ILC2s 亞群。信號淋巴細(xì)胞激活分子家族成員1（signaling lymphocytic activation molecule family member 1，SLAMF1）被發(fā)現(xiàn)在腫瘤特異性ILC 上選擇性表達(dá)，且SLAMF1 是大腸癌中的抗腫瘤生物標(biāo)志物。

3.3 ILC2s與代謝調(diào)節(jié)

ILC2s在維持組織穩(wěn)態(tài)和全身代謝中起重要作用。與IL-33 刺激的Th2 細(xì)胞相比，ILC2s 有更高的糖酵解能力［41］。然而，氧化磷酸化和糖酵解之間的平衡轉(zhuǎn)向糖酵解會影響ILC2s的發(fā)育，使ILC2s的效應(yīng)功能缺失［33，82］。ILC2s 前體和成熟ILC2s 都表達(dá)高水平的代謝酶Arg1［41］。Arg1 在糖代謝的調(diào)節(jié)中起作用，可以促進(jìn)活化ILC2s 的糖酵解能力。腸道ILC2s的代謝特征是脂肪酸（fatty acid，F(xiàn)A）代謝，因此，腸道ILC2s組成性地獲得大量細(xì)胞外FA。脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO）對于ILC2s內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是不可或缺的。ILC2s在代謝上可以優(yōu)先使用脂質(zhì)燃料的FAO 來支持它們在病原體誘導(dǎo)的炎癥期間的增殖和效應(yīng)功能，以防止蠕蟲感染［83］。除腸道ILC2s外，F(xiàn)AO對肺ILC2s介導(dǎo)過敏性炎癥也很重要［82］。在缺乏維生素A 或其代謝產(chǎn)物RA 的情況下，F(xiàn)A攝取量增加和FAO增強(qiáng)導(dǎo)致ILC2s的數(shù)量增加及功能增強(qiáng)［83-84］。

ILC2s高度表達(dá)過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）和PD-1。PPARγ 可以調(diào)節(jié)PD-1 的表達(dá)，PD-1 在ILC2s中充當(dāng)代謝檢查點(diǎn)，從而影響ILC2s活化和增殖［85］。PD-1 缺乏使ILC2s 代謝向糖酵解、谷氨酰胺分解和蛋氨酸分解代謝轉(zhuǎn)變［86］。在過敏原誘導(dǎo)的氣道炎癥中，肺ILC2s增加了對外部脂質(zhì)和葡萄糖的攝取。外源性脂肪酸可儲存在脂滴中，轉(zhuǎn)化為磷脂，促進(jìn)肺ILC2s的增殖。這一代謝過程受IL-33和Pparγ、Dgat1基因的調(diào)控，而這兩個(gè)基因均受葡萄糖利用率和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號的控制［87］。PPARγ通過ST2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)增強(qiáng)過敏性氣道炎癥期間ILC2s 的功能［88］。最近研究表明了PPARγ的代謝調(diào)節(jié)是肺和脂肪組織中IL-33介導(dǎo)的ILC2s活化所必需的，而CD36和脂肪酸攝取是ILC2s和PPARγ潛在配體的必要能量來源［89］。PPARγ對IL-33依賴的ILC2s促腫瘤生成也起到關(guān)鍵作用［90］，說明ILC2s促腫瘤作用可能依賴于細(xì)胞代謝。此外，ILC210s產(chǎn)生IL-10依賴于從脂肪酸氧化途徑到糖酵解途徑的代謝轉(zhuǎn)變［45］。有研究表明，腸道微生物來源的短鏈脂肪酸代謝物可抑制ILC2s 代謝，并抑制組蛋白去乙?；?，從而抑制GATA3 表達(dá)、ILC2s 增殖和Th2 型細(xì)胞因子的產(chǎn)生［91］。雖然ILC2s在最初激活時(shí)需要葡萄糖，但它們隨后依賴于自噬和微環(huán)境脂質(zhì)的獲得來進(jìn)行合成代謝過程［87，91］。最近郭曉歡等人［92］證明了線粒體STAT3-蛋氨酸代謝途徑可以調(diào)控ILC2s 的效應(yīng)功能。STAT3 缺乏、抑制STAT3 線粒體易位或阻斷蛋氨酸代謝可顯著抑制ILC2s過敏反應(yīng)并改善過敏性肺部炎癥。這也使得代謝通路相關(guān)蛋白有希望成為過敏性肺部炎癥的潛在治療靶點(diǎn)。

在白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）中ILC2s介導(dǎo)的ST2信號可能成為改善糖代謝的新治療靶點(diǎn)。小鼠中ST2的缺乏使WAT中的ILC2s減少，而具有ILC1樣特征的前體ILC2s（ex-ILC2s）增加，并且脂肪代謝顯著紊亂。通過移植來自WT小鼠骨髓的ILCs 可顯著改善ST2-KO小鼠的葡萄糖耐量受損和內(nèi)臟脂肪肥胖［93］。AMP 依賴的蛋白激酶（AMPdependent protein kinase，AMPK）是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子。在脂肪組織中，脂聯(lián)素通過AMPK介導(dǎo)IL-33信號的負(fù)調(diào)節(jié)作用來調(diào)節(jié)ILC2s的功能［94］。

總之，ILC2s 是調(diào)節(jié)2 型免疫功能的“組織哨兵”，在體內(nèi)分布廣泛且功能復(fù)雜。經(jīng)過近些年對ILC2s 細(xì)胞的研究，目前人們對ILC2s 的發(fā)育分化、分類及功能等多方面有了更為深入的了解，但這些可能只是揭開了ILC2s生物學(xué)“面紗”的一角。未來需要繼續(xù)探究與ILC2s 相關(guān)的更為廣闊的研究領(lǐng)域，整合利用更為先進(jìn)的研究手段，揭示更多關(guān)于ILC2s的生物學(xué)秘密與機(jī)制，為基于ILC2s的分子靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與臨床防治手段的研發(fā)奠定基礎(chǔ)，使ILC2s細(xì)胞也像其他免疫細(xì)胞一樣作為預(yù)防與治療疾病的靶點(diǎn)，為人類疾病的免疫療法提供新方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突