長(zhǎng)鏈非編碼RNA小核仁RNA宿主基因家族調(diào)控骨肉瘤生物學(xué)行為研究進(jìn)展

張 帥 魏 巍

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨二科，黑龍江佳木斯 154000

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）是一種好發(fā)于兒童和青少年的骨腫瘤［1］，在全球范圍內(nèi)OS發(fā)病率約為每年每百萬人口中1 ～3 例［2］。OS 的高轉(zhuǎn)移性是該病患者預(yù)后不佳的原因之一，肺部是其易轉(zhuǎn)移部位［3］。目前全球公認(rèn)的OS 治療方案為聯(lián)合化療和手術(shù)切除［4］。OS發(fā)病機(jī)制尚不清楚，許多研究已對(duì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）調(diào)控OS 細(xì)胞生物學(xué)行為進(jìn)行了研究，其中l(wèi)ncRNA 小核仁RNA 宿主基因（small nucleolar RNA host gene，SNHG）家族成員可影響OS生物學(xué)進(jìn)展。

目前已發(fā)現(xiàn)的lncRNA SNHG 家族成員共有32種，其中SNHG1、SNHG3、SNHG4、SNHG5、SNHG8、SNHG12、SNHG14、SNHG15、SNHG16、SNHG20、SNHG22 等12 位成員通過競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）機(jī)制調(diào)控下游微小RNA（microRNA，miRNA），進(jìn)而調(diào)控OS生物學(xué)行為。其中，SNHG6 未通過ceRNA 機(jī)制調(diào)控OS細(xì)胞，而是直接作用于細(xì)胞周期蛋白［5］。ceRNA 調(diào)控機(jī)制為具有相同miRNA 結(jié)合位點(diǎn)的lncRNA、環(huán)狀RNA（circularRNA，circRNA）與miRNA 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，被結(jié)合后的miRNA 降低其結(jié)合下游信使RNA（messenger RNA，mRNA）結(jié)構(gòu)上的3’末端非翻譯區(qū)（3’untranslated region，3’UTR）效應(yīng)，表達(dá)的蛋白含量繼而發(fā)生變化，從而調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為［6］。在OS細(xì)胞中，上述11個(gè)SNHG 可發(fā)揮ceRNA 機(jī)制，即靶向結(jié)合下游miRNA，影響miRNA 結(jié)合mRNA，進(jìn)而調(diào)控OS細(xì)胞生物學(xué)行為。

1 SNHG家庭成員調(diào)控OS進(jìn)展

1.1 SNHG1調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG1 位于11 號(hào)染色體，長(zhǎng)度為3 976 nt，由11 個(gè)外顯子組成。研究表明，SNHG1 在OS 細(xì)胞和組織中高表達(dá)，SNHG1高表達(dá)的OS患者預(yù)后較差，SNHG1 靶向結(jié)合miR-326，增加人nin 1 結(jié)合蛋白（human nin one binding protein，NOB1）含量，進(jìn)而提升OS細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力［7］。Deng 等［8］發(fā)現(xiàn)SNHG1 在OS 細(xì)胞和組織中高表達(dá)，降低SNHG1 表達(dá)可誘導(dǎo)OS 細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)證明，SNHG1 通過下調(diào)miR-101-3p 表達(dá)提升Rho 相關(guān)螺旋蛋白激酶1（Rho associated coiled-coil containing protein kinase 1，ROCK1）表達(dá)，促進(jìn)OS 生物學(xué)進(jìn)展。Jiang 等［9］發(fā)現(xiàn)SNHG1在OS細(xì)胞和組織中高表達(dá)，促進(jìn)OS細(xì)胞增殖、遷移和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT），SNHG1通過miR-577/WNT 家 族 成 員2B（WNT family member 2B，WNT2B）/Wnt-amily mem 促進(jìn)OS進(jìn)展。研究表明，OS 細(xì)胞和組織中SNHG1 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2）含量上調(diào)，miR-424-5p 下調(diào)，SNHG1 通過miR-424-5p、FGF2 軸促進(jìn)OS 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲［10］。此外，Liu 等［11］發(fā)現(xiàn)SNHG1 靶向結(jié)合miR-493-5p，miR-493-5p 又可靶向結(jié)合S100 鈣結(jié)合蛋白A6（S100 calcium binding protein A6，S100A6），即SNHG1 通過miR-493-5p/S100A6軸促進(jìn)OS進(jìn)展。

1.2 SNHG3調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG3 位于1 號(hào)染色體，長(zhǎng)度為4 913 nt，外顯子數(shù)為4 個(gè)。Chen 等［12］對(duì)OS 組織和正常骨組織進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR（quantitative real time PCR，qRT-PCR）檢測(cè)，結(jié)果表明OS組織中SNHG3含量較正常骨組織升高，SNHG3 高表達(dá)與OS 體積呈正相關(guān)，SNHG3高表達(dá)的OS患者生存率較低，通過雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)證明，miR-196a-5p是SNHG3靶基因，同源盒C8（homeobox C8，HOXC8）是miR-196a-5p靶基因，SNHG3 靶向調(diào)控miR-196a-5p/HOXC8 軸促進(jìn)OS細(xì)胞增殖。

1.3 SNHG4調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG4 位于5 號(hào)染色體，長(zhǎng)度為10 798 nt，由5 個(gè)外顯子組成。研究發(fā)現(xiàn)，OS 組織和細(xì)胞中SNHG4 含量顯著升高，SNHG4 高表達(dá)與OS 體積、OS 患者不良預(yù)后呈正相關(guān)，后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SNHG4 通過miR-224-3p/有絲分裂細(xì)胞因子7（dedicator of cytokinesis，DOCK7）軸促進(jìn)OS 細(xì)胞增殖［13］。Huang 等［14］發(fā)現(xiàn)OS 組織和細(xì)胞中SNHG4 高表達(dá)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SNHG4 通過ceRNA 對(duì)miR-377-3p 進(jìn)行負(fù)調(diào)控，該軸發(fā)揮了促進(jìn)OS 細(xì)胞增殖和遷移的作用。

1.4 SNHG5調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG5位于6號(hào)染色體，長(zhǎng)度為28 442 nt，結(jié)構(gòu)上有6 個(gè)外顯子。研究表明，多種OS 細(xì)胞系和OS組織中SNHG5 表達(dá)升高，SNHG5 高表達(dá)與OS 患者不良預(yù)后呈正相關(guān)。進(jìn)行雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)證明，SNHG5可作為ceRNA調(diào)控miR-26a表達(dá)，ROCK1又受到miR-26a 調(diào)控，SNHG5 通過miR-26a/ROCK1 軸促進(jìn)OS細(xì)胞增殖、侵襲和遷移［15］。

1.5 SNHG6調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG6 位于8 號(hào)染色體，長(zhǎng)度為5 838 nt，外顯子數(shù)是4個(gè)。與家族其他成員不同，目前尚無研究證明SNHG6通過ceRNA機(jī)制影響OS進(jìn)展。Ruan等［5］發(fā)現(xiàn)SNHG6 在OS 細(xì)胞和組織中含量升高，SNHG6高表達(dá)的OS 患者預(yù)后不佳，后續(xù)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SNHG6 通過調(diào)控P21 和Kruppel 樣因子2（Kruppel like factor 2，KLF2）影響OS 細(xì)胞增殖、周期轉(zhuǎn)化和凋亡。

1.6 SNHG8調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG8 位于4 號(hào)染色體，長(zhǎng)度為6 612 nt，由3個(gè)外顯子組成。研究表明SNHG8在OS細(xì)胞和OS組織中表達(dá)升高，與OS體積、高病理等級(jí)、預(yù)后不良相關(guān)，SNHG8 發(fā)揮ceRNA 作用抑制miR-876-5p，促進(jìn)OS 細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移［16］。Zhong 等［17］發(fā)現(xiàn)OS 中SNHG8 高表達(dá)，過表達(dá)SNHG8 加速OS 細(xì)胞增殖和侵襲，后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SNHG8通過下調(diào)miR-542-3p促進(jìn)OS細(xì)胞增殖。

1.7 SNHG12調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG12位于1號(hào)染色體，長(zhǎng)度為4 595 nt，結(jié)構(gòu)上有6 個(gè)外顯子。研究表明，OS 細(xì)胞和OS 組織中SNHG12 表達(dá)升高，SNHG12 高表達(dá)的OS 患者往往預(yù)示著預(yù)后不良，SNHG12 通過miR-195-5p、Notch受體2（Notch receptor 2，Notch2）軸促進(jìn)OS 細(xì)胞增殖、侵襲和遷移［18］。Zhou等［19］研究表明，SNHG12在耐阿霉素的OS 組織和細(xì)胞中含量升高，后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明SNHG12 通過miR-320a/髓樣細(xì)胞白血病蛋白1（myeloidcellleukemia-1，MCL1）軸提升了OS細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐受能力。

1.8 SNHG14調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG14 位于15 號(hào)染色體，長(zhǎng)度為441 754 nt，外顯子數(shù)為1個(gè)。Hou等［20］對(duì)SNHG14在OS中的表達(dá)情況及生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行了研究，qRT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明OS細(xì)胞及組織中SNHG14含量顯著上調(diào)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明降低SNHG14 表達(dá)可以誘導(dǎo)OS 細(xì)胞凋亡以及抑制OS 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，SNHG14 靶向調(diào)控miR-433-3p/F 盒蛋白22（F-box protein 22，F(xiàn)BXO22）軸促進(jìn)OS進(jìn)展。

1.9 SNHG15調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG15 位于7 號(hào)染色體，長(zhǎng)度為3 943 nt，由5個(gè)外顯子組成。研究表明SNHG15在OS組織中含量升高，SNHG15 含量與miR-141 含量呈負(fù)相關(guān)，功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，miR-141 過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)SNHG15表達(dá)降低對(duì)OS細(xì)胞生物學(xué)行為的影響，SNHG15通過負(fù)調(diào)控miR-141 促進(jìn)OS 細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和自 噬［21］。Chen 等［22］發(fā) 現(xiàn)，OS 組 織 及 細(xì) 胞 系 中SNHG15 表達(dá)升高，抑制SNHG15 表達(dá)可抑制OS 細(xì)胞增殖、侵襲，誘導(dǎo)凋亡，后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SNHG15通過調(diào)控miR-346/腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子4（tumor necrosis factor receptor associated factor 4，TRAF4）軸促進(jìn)OS 進(jìn)展。此外，Zhang 等［23］發(fā)現(xiàn)，SNHG15在阿霉素抵抗的OS組織和細(xì)胞中高表達(dá)，SNHG15 通 過miR-381-3p/GDNF 家 族 受 體α1（GDNF family receptor alpha-1，GFRA1）軸增強(qiáng)OS細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐受能力。

1.10 SNHG16調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG16 位于17 號(hào)染色體，長(zhǎng)度為7 625 nt，結(jié)構(gòu)上有4 個(gè)外顯子。研究發(fā)現(xiàn)，SNHG16 在OS 細(xì)胞和組織中表達(dá)明顯升高，SNHG16靶向調(diào)控miR-340促進(jìn)OS 進(jìn)展［24］。Wang 等［25］研究表明，OS 組織中SNHG16含量較癌旁組織中升高，SNHG16高表達(dá)與OS 體積、轉(zhuǎn)移、分期有關(guān)，功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SNHG16調(diào)控miR-1301/B細(xì)胞淋巴瘤因子9（B-cell/lymphoma-9，BCL9）軸促進(jìn)OS 增殖、侵襲和遷移。Liu等［26］發(fā)現(xiàn)，SNHG16在OS組織中含量升高，實(shí)驗(yàn)結(jié)果示SNHG16 通過miR-16/自噬相關(guān)基因4B（autophagy related gene 4B，ATG4B）軸調(diào)控OS 細(xì)胞活力以及提升化療抵抗。

1.11 SNHG20調(diào)控OS進(jìn)展的研究

SNHG20位于17號(hào)染色體，長(zhǎng)度為13 187 nt，外顯子數(shù)是3 個(gè)。研究表明，OS 組織中SNHG20 表達(dá)上調(diào)，SNHG20 高表達(dá)提示OS 患者預(yù)后不良，功能實(shí)驗(yàn)顯示SNHG20通過調(diào)控miR-139/Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（tunt related transcription factor 2，RUNX2）軸促進(jìn)OS進(jìn)展［27］。Zhang等［28］研究同樣表明，OS組織和細(xì)胞中SNHG20 含量升高，SNHG20 高表達(dá)與高病理等級(jí)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及OS 患者低生存率有關(guān)，SNHG20 通過調(diào)節(jié)EMT 相關(guān)基因促進(jìn)OS 細(xì)胞侵襲和遷移。

1.12 SNHG22調(diào)控OS的研究進(jìn)展

SNHG22位于18號(hào)染色體，長(zhǎng)度為37 037 nt，外顯子數(shù)4個(gè)。Zheng等［29］對(duì)SNHG22在OS中的表達(dá)及效應(yīng)進(jìn)行了研究，與上述SNHGs含量表達(dá)及產(chǎn)生的效應(yīng)不同。qRT-PCR 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SNHG22 在多種OS 細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果示SNHG22 靶向調(diào)控miR-4492/NF-κB 抑制因子結(jié)合Ras 樣2（NF- κB inhibitor interacting Ras-like 2，NKIRAS2）軸引起OS 細(xì)胞周期阻滯以及抑制OS 細(xì)胞EMT、增殖、侵襲和遷移。

2 總結(jié)與展望

在上述28 篇相關(guān)文獻(xiàn)中，有26 篇研究?jī)?nèi)容為SNHGs通過ceRNA機(jī)制調(diào)控OS進(jìn)展，此外，SNHGs以及所調(diào)控的miRNA/mRNA軸可對(duì)OS產(chǎn)生包括增殖、凋亡、侵襲、耐藥在內(nèi)的多種生物學(xué)作用，見表1。在上述對(duì)OS 調(diào)控的SNHGs 中，除SNHG22 低表達(dá)抑制OS 進(jìn)展外，其他SNHGs 均高表達(dá)促進(jìn)OS 進(jìn)展，部分研究還對(duì)SNHGs 與OS 患者病理特征的關(guān)系 進(jìn) 行 了 研 究［6，11-12，14-16，18，25，27-28］，表 明 可 調(diào) 控OS 的SNHGs 具有成為OS 診療靶點(diǎn)的潛力。相對(duì)于OS細(xì)胞中極其復(fù)雜的ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，SNHGs 調(diào)控OS 生物學(xué)行為的相關(guān)研究或可為分子診療等方向的深入研究提供切入點(diǎn)。在上述12種SNHG中，其中SNHG1和SNHG16研究數(shù)量較多［6-10，24-26，30-33］，表明這兩種SNHG在OS發(fā)生發(fā)展中較為活躍，或許可成為未來研究的側(cè)重點(diǎn)。

此方向研究仍存在不足之處，如：SNHG家族其他成員是否可以調(diào)控OS 進(jìn)展，尚無相應(yīng)研究對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證；其次，目前的研究局限在SNHGs對(duì)OS的生物學(xué)行為的調(diào)控上，未對(duì)更為詳細(xì)的機(jī)制進(jìn)行深入研究；在實(shí)際應(yīng)用方面，根據(jù)目前研究成果，如何進(jìn)一步確定其特異性與可靠性，從而研發(fā)相關(guān)藥物或檢測(cè)試劑盒，使其真正應(yīng)用到臨床，提升OS診療水平。未來該方向還需要更高質(zhì)量、更深入的研究進(jìn)行深入探索。

表1 SNHGs影響骨肉瘤進(jìn)展的研究基本情況

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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