腫瘤實(shí)性成分占比在早期周圍型肺癌診療中的研究進(jìn)展

黃漢清 葉波

肺癌是全球最常見(jiàn)的癌癥，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)中肺癌的發(fā)生約占11.4%，其死亡率約占18.0%[1]。肺癌患者的5年生存率從IA期的82%下降到IV期的6%[2]。因此，對(duì)早期肺癌進(jìn)行及時(shí)的診斷至關(guān)重要，其臨床治愈率也最高。對(duì)早期肺癌的識(shí)別，最重要的是評(píng)估臨床和影像學(xué)的危險(xiǎn)因素[3]。在影像學(xué)上對(duì)早期周圍型肺癌的識(shí)別，目前最重要也最熱點(diǎn)的是腫瘤實(shí)性成分占比（consolidation tumor ratio, CTR）值。它在早期肺癌良惡性的鑒別、外科手術(shù)方式的選擇等方面發(fā)揮著重要作用。本文就CTR值的來(lái)源、與影像、病理、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、氣腔播散（spread through air spaces, STAS）以及外科手術(shù)選擇等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CTR值的來(lái)源及在影像學(xué)中的研究

在影像學(xué)上對(duì)肺結(jié)節(jié)的良惡性的識(shí)別和判斷常常影響著疾病的治療和預(yù)后。高分辨計(jì)算機(jī)斷層掃描（high resolution computed tomography, HRCT）上腫瘤大小和CTR值對(duì)早期周圍型肺癌非侵襲性的識(shí)別有良好的預(yù)測(cè)作用。

1.1 CTR值來(lái)源 在HRCT肺窗中實(shí)性成分是指一個(gè)渾濁增加的區(qū)域，可以完全模糊下面的血管標(biāo)識(shí)；磨玻璃影（ground-glass opacity, GGO）是一個(gè)密度輕微均勻增加的區(qū)域，該區(qū)域不會(huì)掩蓋下面的血管標(biāo)記[4]。2003年日本學(xué)者Ohde等[5]提出了在HRCT上測(cè)量所有CT切面中發(fā)現(xiàn)的腫瘤最大直徑（diameter of tumor, Td）、所有CT切面發(fā)現(xiàn)的腫瘤最大實(shí)變直徑（diameter of consolidation, Cdmax），用于計(jì)算各最大維度下腫瘤的實(shí)變與腫瘤大小之比Cdmax/Td，探索其對(duì)區(qū)分非侵襲性周圍型腺癌的作用。其后為了研究和使用的方便，CTR值被定義為HRCT掃描肺窗中腫瘤最大實(shí)變直徑與腫瘤最大直徑的比值[6]。根據(jù)肺結(jié)節(jié)實(shí)性成分的多少，我們大致可以把CTR值分為三種：純磨玻璃肺結(jié)節(jié)的CRT值為0，部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)的CRT值為0＜CTR＜1；純實(shí)性肺結(jié)節(jié)的CRT值為1。

1.2 通過(guò)CTR值可以預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)病理的非侵襲性及其預(yù)后 Ohde等[5]研究發(fā)現(xiàn)Cdmax/Td是病理T1N0M0無(wú)血管浸潤(rùn)的外周型腺癌的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，且Cdmax/Td＜0.5的腫瘤患者具有良好的生存率（5年生存率95.7%）。其后日本臨床腫瘤研究小組開(kāi)展了一項(xiàng)通過(guò)HRCT掃描無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)臨床IA期周圍型肺癌的病理結(jié)果的前瞻性放射學(xué)研究（JCOG0201）[7]。該研究組定義了影像學(xué)上CTR≤0.25的腫瘤為影像學(xué)非浸潤(rùn)性肺癌（表明腫瘤具有廣泛的GGO區(qū)域），而CTR＞0.25為影像學(xué)浸潤(rùn)性肺癌。研究者通過(guò)對(duì)545例臨床T1N0M0周圍型肺癌患者進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估后進(jìn)行肺葉切除和淋巴結(jié)清掃手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷與術(shù)前肺癌的影像學(xué)診斷進(jìn)行比較。結(jié)果顯示：病理性非侵襲性癌可以通過(guò)CTR值預(yù)測(cè)，腫瘤最大直徑≤2 cm，CTR≤0.25，對(duì)肺癌的特異性為98.7%。該研究平均隨訪時(shí)間是7.1年，隨訪結(jié)果[8]認(rèn)為：在HRCT掃描上腫瘤最大直徑≤2 cm、CTR≤0.25和腫瘤最大直徑≤3 cm、CTR≤0.5都能很好地?zé)o創(chuàng)性預(yù)測(cè)病理的非侵襲性，這兩組患者5年總體生存（overall survival, OS）率均約為97%。

2 CTR值在早期周圍型肺癌外科手術(shù)中的研究

1995年北美肺癌研究小組的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)[9]奠定了肺葉切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃為周圍型T1N0非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的首選手術(shù)方式。但是基于腫瘤大小和CTR值的亞肺葉切除的臨床研究探索[10]，極大地改變了這一現(xiàn)狀，并為外科手術(shù)的選擇和治療帶來(lái)便利。其中最著名的研究是JCOG0804、JCOG1211和JCOG0802研究（表1）。

JCOG0804研究[11]建議：腫瘤位于肺外周1/3、最大直徑≤2 cm且CTR≤0.25，在保證足夠切緣（至少5 mm，中位病理手術(shù)切緣為15 mm）推薦亞肺葉（肺段/楔形）切除作為首選手術(shù)方式。主要終點(diǎn)是5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival, RFS）。該研究結(jié)果顯示：290例患者5年RFS為99.7%，且未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)事件，僅有1例死于其他疾病。中位隨訪時(shí)間為5.5年。從亞組分析來(lái)看，楔形切除組5年RFS達(dá)100%，肺段切除組有1例死于其他疾病。

JCOG1211研究是一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)非隨機(jī)驗(yàn)證性試驗(yàn)[12]。主要入組標(biāo)準(zhǔn)為：腫瘤最大直徑＞2 cm但≤3 cm，且CTR≤0.5；或者腫瘤最大直徑≤2 cm，CTR＞0.25但＜0.5；腫瘤位于肺外周1/3。主要研究終點(diǎn)是所有行肺段切除術(shù)+肺門淋巴結(jié)清掃的患者的5年RFS。研究最終結(jié)果尚未正式發(fā)表，但2021年歐洲心胸外科大會(huì)上有研究者展示了該研究中154例腫瘤最大直徑＞2 cm但≤3 cm且CTR≤0.5的患者5年OS和RFS均為98%。

JCOG0802研究[13]認(rèn)為對(duì)于腫瘤最大直徑≤2 cm、CTR＞0.5的周圍型NSCLC，應(yīng)采用肺段切除術(shù)而不是肺葉切除術(shù)。研究終點(diǎn)為患者OS，是一項(xiàng)非劣效性研究。方法是在標(biāo)準(zhǔn)治療組進(jìn)行肺葉切除術(shù)、肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃。在實(shí)驗(yàn)治療組中進(jìn)行肺段切除術(shù)加肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃。研究結(jié)果[13]已正式發(fā)表：5年OS：肺段切除組（94.3%）＞肺葉切除組（91.1%）；5年RFS：肺段切除組（88.0%）和肺葉切除組（87.9%）無(wú)差異；局部復(fù)發(fā)率：肺段切除組（10.5%）＞肺葉切除組（5.4%）；其他癌癥相關(guān)死亡：肺葉切除組＞肺段切除組。肺功能方面：第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second, FEV1）（6個(gè)月和1年）：肺段切除下降10.4%和8.5%，優(yōu)于肺葉切除的13.1%和12%。

3 CTR值在早期肺癌病理中的研究

CTR值在早期肺癌病理類型、Ki-67的表達(dá)、預(yù)測(cè)STAS等的研究中起作用。

3.1 CTR值不同提示腫瘤類型及病變程度不同 隨著CTR值的升高，腫瘤可能出現(xiàn)浸潤(rùn)的概率也越來(lái)越大。從癌前病變到出現(xiàn)浸潤(rùn)通常是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，從浸潤(rùn)前非典型腺瘤性增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）和原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）到微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA），然后是浸潤(rùn)性肺腺癌[15]。JCOG0201研究[4]顯示腫瘤最大直徑≤2 cm、CTR≤0.25中98.7%的結(jié)節(jié)病理為非浸潤(rùn)性癌。病理學(xué)特征分析[6]上發(fā)現(xiàn)GGO組大多數(shù)患者是肺腺癌（99.3%），而CTR=1實(shí)體結(jié)節(jié)組中發(fā)現(xiàn)了其他組織學(xué)類型且經(jīng)常出現(xiàn)低分化病變。有研究[16,17]表明CTR值越大，浸潤(rùn)成分越多，病理有實(shí)性或微乳頭狀成分的機(jī)會(huì)越大，預(yù)后不佳；CTR＞27.4%會(huì)提示磨玻璃結(jié)節(jié)中為非附壁生長(zhǎng)為主的浸潤(rùn)性肺腺癌。

3.2 CTR值與Ki-67的高表達(dá)顯著相關(guān) 北京大學(xué)中日友好醫(yī)院Liu等[18]通過(guò)回顧性分析周圍型IA期肺腺癌376例患者臨床病理特征認(rèn)為：CTR值與Ki-67的高表達(dá)顯著相關(guān)。

3.3 CTR值可以預(yù)測(cè)STAS 2021年第五版世界衛(wèi)生組織肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類已明確STAS是具有預(yù)后意義的組織學(xué)特征。有多項(xiàng)研究[19-22]表明：STAS的存在與最大腫瘤直徑、最大實(shí)性成分直徑和CTR值有關(guān)，在CTR值較高的肺癌中比在CTR值較低的腺癌中更常見(jiàn)。周圍GGO的存在與STAS陽(yáng)性腺癌呈負(fù)相關(guān)，GGO的缺失與STAS發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。韓國(guó)學(xué)者Kim等[23]研究發(fā)現(xiàn)：STAS在純實(shí)性病變（CTR=1）中比在部分實(shí)性病變（0＜CTR＜1）中大約多3倍，而在純磨玻璃性病變（CTR=1）中不存在。其后進(jìn)一步的分析提示：STAS存在于CTR＞0.4的腫瘤中，而CTR＜0.4的腫瘤中未發(fā)現(xiàn)STAS。

4 CTR值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間的關(guān)系

CTR值對(duì)于早期周圍型肺癌是否需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃以及清掃的范圍有著重要的參考價(jià)值。CTR值是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，當(dāng)CTR＜0.5可以考慮避免淋巴結(jié)清掃。

4.1 CTR值是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素 目前有多項(xiàng)研究[24,25]表明CTR值是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因子，但對(duì)于CTR值的界定，受到腫瘤大小、胸膜侵犯以及病理類型的影響。日本學(xué)者Koike[26]分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤最大直徑≥2.0 cm、CTR≥89%時(shí)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為33.8%。北京大學(xué)中日友好醫(yī)院Shao等[27]研究認(rèn)為：CTR值是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。如果腫瘤CTR≥79.50%或者臟層胸膜侵犯建議行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)，并且建議14個(gè)淋巴結(jié)作為評(píng)估淋巴結(jié)檢查的切入點(diǎn)。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院Zhao等[28]回顧性研究中分析了2,504例部分實(shí)性結(jié)節(jié)患者，其研究結(jié)果認(rèn)為：微血管侵犯、微乳頭狀/實(shí)性亞型和CTR＞0.61與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)（P＜0.01）。

4.2 CTR＜0.5可以考慮避免淋巴結(jié)清掃 淋巴結(jié)清掃是肺癌手術(shù)一項(xiàng)重要內(nèi)容，目前基于影像學(xué)檢查指導(dǎo)淋巴結(jié)的研究一直以回顧性分析為主，眾多的研究結(jié)論認(rèn)為CTR＜0.5可以考慮避免淋巴結(jié)清掃。國(guó)立臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)院Tsai等[29]分析352例接受標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除和淋巴結(jié)清掃的肺腺癌患者發(fā)現(xiàn)對(duì)于腫瘤最大直徑＜1 cm、CTR＜0.5的患者，避免標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除或淋巴結(jié)清掃可能是合理的。日本學(xué)者Suzuki等[30]研究發(fā)現(xiàn)，含有GGO成分的（CTR≤0.5）肺癌，即使腫瘤超過(guò)3.0 cm，也沒(méi)有淋巴結(jié)受累。上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院Zhang等[31]回顧性分析2,749例接受肺切除術(shù)并系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃的侵襲性NSCLC患者發(fā)現(xiàn)CTR≤0.5磨玻璃結(jié)節(jié)均無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而當(dāng)CTR＞0.5時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著升高。對(duì)于前瞻性臨床研究，目前復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院一項(xiàng)基于影像學(xué)檢查來(lái)指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃范圍的前瞻性觀察臨床試驗(yàn)（NCT03216551）正在進(jìn)行中。

5 CTR值對(duì)早期肺腺癌患者預(yù)后的關(guān)系

HRCT中腫瘤最大直徑、CTR值是預(yù)測(cè)磨玻璃樣NSCLC患者腫瘤侵襲性和預(yù)后的簡(jiǎn)單而有用的工具[32]。CTR值與早期肺癌患者的OS和RFS密切相關(guān)，CTR≤0.5常常提示著良好的預(yù)后。目前多項(xiàng)研究[33-35]發(fā)現(xiàn)CTR值是臨床IA期肺腺癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，在含有GGO的肺結(jié)節(jié)中，GGO的存在和CTR值的大小與生存率顯著相關(guān)。Fu等[36]研究發(fā)現(xiàn)在亞厘米（最大直徑≤8 mm）純GGO病變中未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CTR值可用于區(qū)分患者OS，單純GGO病變的5年OS良好。Suzuk等[37]研究發(fā)現(xiàn)cT1N0M0肺腺癌患者的CTR≤0.5和（或）實(shí)性成分≤10 mm的復(fù)發(fā)率極低，手術(shù)切除的治愈性極大。日本學(xué)者Ito等[38]收集了543例肺葉切除的肺腺癌患者的10年OS和RFS，其研究發(fā)現(xiàn)：影像學(xué)上腫瘤最大直徑為2 cm、CTR≤0.25的患者無(wú)一復(fù)發(fā)。腫瘤最大直徑為3 cm、CTR≤0.5也有著良好的預(yù)后相關(guān)。研究者根據(jù)腫瘤CTR值和腫瘤大小將患者分為4組。A組和B組包括CTR≤0.5和腫瘤最大直徑≤3 cm；A組包括腫瘤最大直徑≤2 cm且CTR≤0.25，B組為剩余腫瘤。C組和D組均為CTR＞0.5的腫瘤。C組為腫瘤最大直徑≤2 cm，D組為最大直徑2 cm-3 cm的腫瘤。10年OS為80.4%，10年RFS為77.1%。A組的10年OS為94.0%，B組為92.7%，C組為84.1%，D組為68.8%，各組的10年RFS分別為94.0%、89.0%、79.7%和66.1%（表2）。

6 總結(jié)和分析

CTR值是目前常用的影像學(xué)觀察指標(biāo)，基于影像學(xué)的指導(dǎo)對(duì)早期周圍型肺癌的外科手術(shù)選擇具有重要的參考價(jià)值。在保證手術(shù)足夠切緣情況采納JCOG0804研究結(jié)果治療早期周圍型肺癌已得到眾多胸外科醫(yī)生的認(rèn)可。而對(duì)于近期發(fā)表的JCOG0802研究結(jié)論：腫瘤直徑≤2 cm、CTR＞0.5的外周型NSCLC，應(yīng)采用肺段切除術(shù)而不是肺葉切除術(shù)。這一結(jié)果目前在國(guó)內(nèi)仍未達(dá)成共識(shí)，爭(zhēng)議較大?？紤]肺段切除對(duì)于肺功能保護(hù)的遠(yuǎn)期效果并不明顯，國(guó)內(nèi)早期周圍型肺癌人群龐大對(duì)于肺段切除的高復(fù)發(fā)率暫時(shí)難被大眾接受等原因，對(duì)于該組患者我們?nèi)哉J(rèn)為應(yīng)該選擇肺葉切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。類似的研究北美CALGB/ALLIANCE 140503研究[39]正在進(jìn)行，我們期待未來(lái)可以有更多的證據(jù)支持肺段切除術(shù)作為替代。

表 1 日本JCOG0804、JCOG1211、JCOG0802臨床研究總結(jié)Tab 1 Summary of clinical studies of JCOG0804, JCOG1211 and JCOG0802 in Japan

表 2 臨床T1N0肺癌患者肺葉切除術(shù)后的長(zhǎng)期生存結(jié)果Tab 2 Long-term survival outcomes after lobectomy in patients with clinical T1N0 lung cancer

淋巴結(jié)清掃和腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)一直是胸外科關(guān)注點(diǎn)。對(duì)于早期周圍型肺癌的淋巴結(jié)清掃現(xiàn)階段仍未形成共識(shí)。建議CTR值可作為重要參考。對(duì)于CTR＜0.5早期周圍型肺癌無(wú)需行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)采樣應(yīng)該是足夠的。而當(dāng)CTR＞0.5時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著升高，建議行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于早期腫瘤復(fù)發(fā)目前有多項(xiàng)研究[40,41]顯示早期肺癌手術(shù)切除術(shù)后5年以上仍有可能會(huì)復(fù)發(fā)，我們建議對(duì)于早期浸潤(rùn)性肺癌患者在手術(shù)后5年仍需繼續(xù)觀察隨診。

磨玻璃樣結(jié)節(jié)具有惰性生長(zhǎng)，Kakinuma等[42]發(fā)現(xiàn)純磨玻璃結(jié)節(jié)發(fā)展為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的平均時(shí)間為（3.8±2.0）年。對(duì)于磨玻璃樣肺結(jié)節(jié)手術(shù)干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)一直未能達(dá)成共識(shí)。2020年6月開(kāi)始日本啟動(dòng)了一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)、單臂、開(kāi)放性、非隨機(jī)的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)JCOG1906（EVERGREEN研究）[43]，對(duì)腫瘤最大直徑≤2 cm、CTR≤0.25周圍型肺結(jié)節(jié)進(jìn)行最長(zhǎng)10年的影像學(xué)觀察。主要研究終點(diǎn)是第二次登記的所有患者的10年OS。希望以此提醒不要在沒(méi)有確鑿科學(xué)證據(jù)的情況下進(jìn)行手術(shù)。

CTR值的研究給臨床工作帶來(lái)方便的同時(shí)也存在一些爭(zhēng)議的地方：①CTR值取決于主觀評(píng)價(jià)，目前缺少客觀的評(píng)價(jià)系統(tǒng)；②CT的實(shí)性成分與病理浸潤(rùn)性并不完全對(duì)應(yīng)；③CTR值與當(dāng)前腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（tumornode-metastasis, TNM）分期中的T期并不能完全對(duì)應(yīng)；④腫瘤直徑≤2 cm、CTR≤0.25的結(jié)節(jié)是否需要手術(shù)以及手術(shù)的時(shí)機(jī)等問(wèn)題。期待后續(xù)能有更多的證據(jù)來(lái)完善從而使早期周圍型肺癌的診斷和治療更加嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范。