水凝膠在經(jīng)皮給藥中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

董偉淼，楊海虹，梅雷霞，韓 軍，2

(1.聊城大學(xué) 生物制藥研究院，山東 聊城 252059；2.聊城高新生物技術(shù)有限公司，山東 聊城 252059)

0 引言

水凝膠是一種由天然或人工合成的聚合物、蛋白質(zhì)或肽組成，能夠保持大量水分而不溶解的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物[1-3]。與其他材料相比，水凝膠具有眾多優(yōu)良特性：(1) 高含水性：具有疏松多孔的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可以包裹大量水，水的性質(zhì)不會受到交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的影響并能夠在交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中溶解和運(yùn)輸其他小分子；(2) 與人體組織的相似性：質(zhì)地柔軟、含水量高且具有一定的機(jī)械性能；(3) 生物相容性：具有高的含水量且表面柔軟光滑，不易與細(xì)胞和蛋白質(zhì)發(fā)生黏連；(4) 生物降解性：易于降解、可以避免對正常細(xì)胞或組織造成傷害，安全無毒副作用；(5) 刺激響應(yīng)性：通過合理的設(shè)計(jì)，可以對外界刺激如pH值、光照強(qiáng)度、溫度、濕度、離子強(qiáng)度、電場和磁場等因素產(chǎn)生響應(yīng)，從而引起溶膠或凝膠的變化；(6) 可注射性：通過合理的設(shè)計(jì)還可以具有自愈性和觸變性，可通過注射的方式給藥；(7) 來源廣泛：其來源包括天然多糖或蛋白來源的海藻酸凝膠、瓊脂凝膠和膠原蛋白凝膠等以及人工合成的聚乳酸、聚乙二醇、聚羥基乙酸和多肽等[4-8]。由于水凝膠獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，其作為載體在藥物遞送領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用[9，10]。本文對水凝膠在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展以及部分水凝膠經(jīng)皮給藥上市產(chǎn)品進(jìn)行了綜述，并展望了水凝膠在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的發(fā)展前景。

1 水凝膠經(jīng)皮給藥

傳統(tǒng)的給藥方式通常需要患者多次服用或注射以維持體內(nèi)的藥物濃度，由此會導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度波動較大，患者的依從性較差，肝臟首過效應(yīng)和酶代謝降低藥物利用率，進(jìn)而影響治療效果，而且給藥劑量過高可能會導(dǎo)致副作用發(fā)生。水凝膠具有封裝和保護(hù)藥物以及定時、定點(diǎn)、可持續(xù)釋放藥物的能力，可用于構(gòu)建多功能的藥物遞送體系[11]，特別是經(jīng)皮的藥物遞送體系。

水凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是通過無創(chuàng)或微創(chuàng)的方式，將一定量的藥物透過皮膚遞送到治療部位。水凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有很大的優(yōu)勢：避免胃腸道降解和肝臟的首過代謝效應(yīng)；給藥方便，患者順應(yīng)性高；保持長時間持續(xù)給藥，且釋放藥物穩(wěn)定；減少副作用等[12-14]。另外，“濕性傷口愈合理論”認(rèn)為，當(dāng)傷口處在潮濕環(huán)境時的愈合速度比干燥環(huán)境下要快，而水凝膠具有良好的保水性能，它可以維持傷口周圍潮濕環(huán)境，促進(jìn)傷口快速愈合，三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不影響傷口和外部環(huán)境進(jìn)行氣體交換[15]，水凝膠還可在經(jīng)皮給藥時促進(jìn)傷口愈合。水凝膠因其具有的高含水量、良好生物相容性等特性，成為經(jīng)皮給藥領(lǐng)域重要的載體材料，已被廣泛應(yīng)用于治療疾病、止痛、抗菌抗感染等方面[16，17]。

2 水凝膠經(jīng)皮給藥研究進(jìn)展

由于水凝膠獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，國內(nèi)外學(xué)者對其作為載體在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行了廣泛研究[18，19]。目前，水凝膠在經(jīng)皮給藥中常采用貼劑、微針、凝膠劑、微乳以及膜劑等劑型。

2.1 貼劑

貼劑具有載藥量大、透皮性能好、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)[20]。對具有優(yōu)良特性的水凝膠材料進(jìn)行改良也是水凝膠經(jīng)皮給藥研究的簡單、高效的方向。聚丙烯酰胺(PAM)水凝膠是研究最廣泛的水凝膠之一，其具有一定的機(jī)械性能，但粘附性差，難以長時間穩(wěn)定地粘附在皮膚表面[21，22]。Jung等[23]對粘附性較弱的PAM/聚多巴胺(PDA)水凝膠進(jìn)行改良，嵌入超大孔(大孔徑)介孔二氧化硅納米顆粒(XL MSN)組成PAM/PDA/XL-MSN水凝膠貼劑，如圖1[23]所示。在豬皮膚組織上對水凝膠進(jìn)行拉伸粘附試驗(yàn)，新型水凝膠的最大粘附力約是PAM/PDA水凝膠的三倍，而且在玻璃、腈聚合物等其他材料表面也具有良好的粘附性，另外，在水凝膠中載入模型藥物后仍然具有較高的粘附性。粘附性好的水凝膠貼劑更能減少機(jī)體運(yùn)動時造成的脫落，可以更長時間穩(wěn)定地粘附在皮膚表面。

水凝膠貼劑除了可用作透皮吸收，還可用作傷口敷料。水凝膠可以將藥物遞送至皮膚傷口處，促進(jìn)傷口愈合；可以為傷口提供足夠的水分和氧氣，其與細(xì)胞外基質(zhì)的相似性都能夠加速傷口的愈合；具有的一定的機(jī)械強(qiáng)度可以保護(hù)傷口免受二次傷害[24，25]。Gao等[26]提出了一種微波熱療水凝膠VACPHs，經(jīng)皮遞送抗菌藥物左氧氟沙星，治療過程如圖2[26]所示。在微波刺激下，VACPHs水凝膠可以吸收微波能量并將其轉(zhuǎn)化為熱能，顯著提高了金黃色葡萄球菌的死亡率。在小鼠皮膚感染模型中進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對照組顯示出明顯的潰瘍感染，而治療組中沒有明顯的膿皰，這表明水凝膠貼劑具有良好的透皮給藥性能，加速了傷口的愈合。水凝膠敷料不僅可以為傷口提供愈合所需的濕潤環(huán)境，而且緩慢釋放藥物，降低換藥的次數(shù)，患者順應(yīng)性更好。

圖1 組織黏合型水凝膠貼劑示意圖[23]

圖2 水凝膠微波熱療示意圖[26]

2.2 微針

基于水凝膠的微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)也是近年來研究的熱點(diǎn)。微針給藥系統(tǒng)是一種由高度50～900 μm之間的微針組成的微創(chuàng)裝置，如圖3[27]所示，微針能夠輕松穿過角質(zhì)層屏障深入皮膚，使藥物以穩(wěn)定的速率釋放到血液中，而且微針可以避免接觸神經(jīng)和血管，是一種方便且無痛的給藥方式[27，28]。相比傳統(tǒng)的金屬、硅基微針，基于水凝膠的微針由高分子生物材料構(gòu)成，生物相容性良好，微針在皮下溶脹而不溶解，增加了微針的載藥量[29，30]。

Migdadi等[31]采用水凝膠微針實(shí)現(xiàn)了鹽酸二甲雙胍的持續(xù)性大劑量經(jīng)皮給藥。大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示微針治療組在24 h時，仍具有足夠的治療濃度，為3.77±2.09 μg/mL，口服對照組在24 h后濃度為0，表明水凝膠微針比口服給藥具有良好的藥物緩釋能力，而且經(jīng)皮吸收藥物可以大幅度減小二甲雙胍的胃腸道副作用。Zhang等[32]受自然界形成的冰的啟發(fā)，并且基于不同冷凍材料的特性，提出了新型冰微針，如圖4[32]所示。這種冰微針可以擺脫一些材料的限制，具有高滲透性，可用于輸送具有生物活性的物質(zhì)。Tekko等[33]將水凝膠形成的微針陣列(HFMN)和載有甲氨蝶呤(MTX)的貼片(MTXRV)結(jié)合形成微創(chuàng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，用于持續(xù)遞送MTX，被微針覆蓋的部位只出現(xiàn)輕微紅斑，不良反應(yīng)弱，避免了MTX的全身毒性。Chi等[34]研制了一種殼聚糖微針陣列(CSMNA)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)被溫度敏感水凝膠包裹在CSMNA的微孔中，傷口炎癥會引起溫度升高，藥物隨溫度的升高而從水凝膠中釋放，具有智能響應(yīng)性。微針經(jīng)皮給藥體系無痛，緩釋，安全高效，應(yīng)用前景廣闊。

圖3 水凝膠微針照片[27]

圖4 冰微針的組成和特性示意圖[32]

2.3 凝膠劑

凝膠劑可以根據(jù)溫度、pH等的不同設(shè)計(jì)相應(yīng)的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。Park等[35]針對角質(zhì)層的弱酸性特點(diǎn)制備了一種基于羧甲基纖維素/2-羥乙基丙烯酸酯的pH響應(yīng)性水凝膠(cl-CMC-g-pHEA)。分別模擬正常皮膚pH 5.5、痤瘡皮膚pH 7.5和特應(yīng)性皮炎的皮膚pH 8.5條件下的藥物釋放行為，結(jié)果顯示24 h后藥物的累積釋放分別為42%、70%和73%，如圖5[35]所示，表明水凝膠具有良好的pH響應(yīng)性，能在患病皮膚中釋放大量藥物而在正常皮膚中少量釋藥。Cao等[36]首次采用PEG/聚酯熱凝膠的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變和凝膠-溶膠(懸浮液)轉(zhuǎn)變，構(gòu)建負(fù)載5-氨基乙酰丙酸ALA的共聚物熱凝膠進(jìn)行智能透皮給藥，原理見圖6[36]。研究中通過改變兩種不同嵌段長度的PLGA-b-PEG-b-PLGA三嵌段共聚物混合比，調(diào)整制劑的轉(zhuǎn)變溫度。將該水凝膠涂抹在皮膚上時，空氣一側(cè)為水凝膠，接觸皮膚一側(cè)則因溫度升高轉(zhuǎn)變?yōu)槿苣z(懸浮液)，這一特點(diǎn)可以避免凝膠的自由流動，實(shí)現(xiàn)藥物的快速釋放，提高療效。

圖5 不同pH水平cl-CMC-g-pHEA水凝膠的體外釋藥曲線[35]

圖6 溫度智能水凝膠原理圖[36]

2.4 微乳

微乳是一種透明且熱力學(xué)穩(wěn)定的現(xiàn)代藥物遞送系統(tǒng)，載藥量高，其液滴尺寸可達(dá)納米級，在改善藥物溶解性以及滲透性方面具有巨大的潛力[37-39]。水凝膠微乳劑可以增加親水性和親脂性分子的溶解度以及提高對皮膚的滲透速率，在經(jīng)皮給藥方面具有廣泛應(yīng)用[40-42]。Araújo等[43]開發(fā)了利伐沙班(RVX)的微乳水凝膠PME，通過透皮給藥。微乳水凝膠的液滴大小為82.01±6.32 nm，有效增加了RVX的載藥量和釋藥量，在室溫和高溫條件下60 d內(nèi)均不分解，具有良好的穩(wěn)定性。模擬PME-1b經(jīng)皮遞送，圖7[43]顯示了口服和透皮給予8 h RVX后的預(yù)期血漿濃度分布，微乳水凝膠給藥1 h后即可達(dá)到最小有效治療劑量，而且在24 h內(nèi)都保持在6 ng/mL以上，在預(yù)期治療濃度范圍內(nèi)，與口服RVX相比，PME-1b給藥后的血藥濃度較低，但微乳的血漿濃度波動小于口服給藥，給藥持續(xù)穩(wěn)定，可以避免因給藥量過大引起的不良反應(yīng)。甲磺酸雷沙吉林(RSM)用于治療帕金森病(PD)，但是口服生物利用度低，治療效果不佳，Patel等[44]探討了使用含有RSM的微乳凝膠(RSM-MEG)通過經(jīng)皮途徑傳遞RSM的可行性。與傳統(tǒng)RSM水凝膠相比，RSM-MEG在大鼠皮膚上具有更顯著的滲透性；與口服RSM治療相比，RSM-MEG經(jīng)皮治療在PD的治療方面同樣有效，證明了微乳水凝膠的可行性，是一種優(yōu)良的替代給藥方式?；谖⑷榈乃z經(jīng)皮給藥制劑具有更長效的釋藥作用，顯著提高藥物的滲透性，作用面積大，給藥和清除方便。

圖7 RVX凝膠經(jīng)皮給藥8/8 h與口服給藥的模擬血漿濃度[43]

圖8 PND 42和56大鼠的皮炎結(jié)果定量條形圖[45]

2.5 膜劑

Jeong等[45]構(gòu)建了由普魯蘭多糖水凝膠制成的新型局部薄膜RVE@PH治療特應(yīng)性皮炎，大鼠模型上測試了薄膜的治療效果，如圖8[45]所示，對出生42 d的大鼠進(jìn)行治療，14 d后結(jié)果顯示，與未治療組相比，多糖水凝膠PH組與薄膜RVE@PH組在大鼠模型上的皮炎都表現(xiàn)出顯著的衰減，表明水凝膠薄膜可以有效經(jīng)皮遞送藥物，是一種優(yōu)良的劑型。2，3-二醛纖維素(DAC)是一種高效低毒的交聯(lián)劑，可以制備薄型PVA/DAC水凝膠膜，用于局部應(yīng)用。Muchová等[46]通過使用不同濃度的交聯(lián)劑2，3-二醛纖維素DAC和不同分子量的基質(zhì)聚乙烯醇PVA組合，優(yōu)化PVA/DAC水凝膠膜的性能。研究發(fā)現(xiàn)0.25%的DAC和分子質(zhì)量為130 ku的PVA制備的水凝膠薄膜具有較高的孔隙率和載藥量、一定的機(jī)械性能、對皮膚粘附性好，能夠改善藥物經(jīng)皮遞送的效率。水凝膠薄膜也是水凝膠經(jīng)皮給藥的研究熱點(diǎn)，具有透氣性好、治理范圍廣、可遞送生物大分子、安全性好等特點(diǎn)。

3 水凝膠經(jīng)皮給藥產(chǎn)品

除了基礎(chǔ)科學(xué)研究之外，水凝膠也是醫(yī)藥材料的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用研究的新寵之一，越來越多的醫(yī)藥企業(yè)采用水凝膠作為新型的材料加以開發(fā)利用，市場前景廣闊。目前已上市的水凝膠類經(jīng)皮給藥部分產(chǎn)品見表1。

表1 用于經(jīng)皮給藥的上市水凝膠產(chǎn)品

新的劑型提供了藥物治療的新途徑，提高了藥物的溶解性、溶出率及生物利用度，在一定程度上也降低了藥物的毒副作用。國外已上市的經(jīng)皮給藥產(chǎn)品眾多。Gensco Pharma公司生產(chǎn)的Astero是獲得FDA批準(zhǔn)的水凝膠局部麻醉劑，用于治療傷口愈合和血管炎相關(guān)的疼痛，給藥方便，而且可以迅速起效。Waston公司在2009年上市的Gelnique奧昔布寧經(jīng)皮凝膠，將凝膠涂布在皮膚上，藥物經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)治療部位，避免了肝臟首過效應(yīng)和副作用的產(chǎn)生。2010年，美國FDA批準(zhǔn)了Purdue制藥公司開發(fā)的丁丙諾啡經(jīng)皮釋藥貼劑Butrans，治療需要長期連續(xù)服用阿片類止痛藥物成人患者的中至重度慢性疼痛，貼劑改善了其他劑型釋放藥物過快的缺點(diǎn)，降低了不良反應(yīng)。Par Pharma公司于2014年上市了利多卡因凝膠貼劑，經(jīng)皮給藥安全且具有非侵入性，是有效的治療方式。強(qiáng)生公司在上個世紀(jì)上市的芬太尼透皮貼劑Duragesic雖然對癌癥疼痛有較好的鎮(zhèn)痛效果，但使用不當(dāng)會造成嚴(yán)重后果。

隨著對水凝膠經(jīng)皮給藥產(chǎn)品的需求不斷增加，國內(nèi)眾多企業(yè)也加大了對水凝膠經(jīng)皮給藥產(chǎn)品的研發(fā)。華潤三九醫(yī)藥股份有限公司于2015年推出的復(fù)方醋酸地塞米松凝膠(商品名：優(yōu)諾平)，采用卡波姆940制備，用于一些真菌引起的皮膚炎癥的治療，具有作用迅速、易于涂布、使用方便以及刺激性小等優(yōu)點(diǎn)。九典制藥股份有限公司在2017年推出的洛索洛芬鈉凝膠貼膏，主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎、肌肉痛、外傷后的腫脹疼痛，具有載藥量大、透氣性好等優(yōu)點(diǎn)，避免了口服給藥可能引起的不良反應(yīng)。

4 結(jié)論與展望

水凝膠因其具有的優(yōu)良生物相容性，高含水量等特性，在經(jīng)皮藥物遞送領(lǐng)域已有廣泛的應(yīng)用，且有大量相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)上市，用于經(jīng)皮給藥的水凝膠劑型多樣且各有優(yōu)勢，水凝膠貼劑的載藥量大、透皮性能好、生物利用度高，其具有的延展特性可以改善與皮膚的粘附性；水凝膠微針可以更準(zhǔn)確地控制藥物的釋放，提高藥物的經(jīng)皮透過性；凝膠劑可以在不同環(huán)境下實(shí)現(xiàn)藥物的選擇性、持續(xù)釋放；水凝膠微乳的尺寸可以達(dá)到納米級別，顯著改善一些藥物的溶解度，針對不同溶解性的藥物制備合適的微乳；水凝膠薄膜具有生物相容性，無細(xì)胞毒性，易于清除。各種水凝膠制劑在經(jīng)皮給藥方面都具有非常廣闊的應(yīng)用。

目前水凝膠依舊是學(xué)術(shù)研究的熱點(diǎn)，從大量經(jīng)皮給藥產(chǎn)品的上市可以看到，其具有非常廣闊的應(yīng)用前景，但是一些問題仍舊制約著水凝膠在經(jīng)皮給藥方面的應(yīng)用，比如：(1) 貼劑通常是通過從藥物儲庫中擴(kuò)散來延長藥物釋放，但當(dāng)需要藥物立即發(fā)揮作用時，貼劑的用途受到限制；(2) 貼劑、薄膜水凝膠在皮膚上的粘附性差，給藥時間不足，治療效果較差；(3) 大多數(shù)水凝膠具有相對較低的拉伸強(qiáng)度和彈性，超過其本身的限度，水凝膠容易破裂，達(dá)不到預(yù)期的效果；(4) 如何改善微乳液的高流動性、低粘度性提高其透皮應(yīng)用；(5) 如何降低水凝膠材料對人體的影響，解決藥物本身所具備的性質(zhì)(如分子大小、溶解性等)對于經(jīng)皮給藥的限制，使其能夠真正地應(yīng)用于臨床；(6) 如何設(shè)計(jì)出具有高針密度的微針體系等都是需要解決或改善的問題。因此，未來水凝膠的研發(fā)方向不能僅僅局限于對現(xiàn)有材料進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，還應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)性能更加優(yōu)良的新材料，研究更加智能或具有刺激響應(yīng)性的水凝膠經(jīng)皮給藥體系。另外，隨著傳感、互聯(lián)、大數(shù)據(jù)技術(shù)的發(fā)展，用于移動醫(yī)療系統(tǒng)的實(shí)時診斷、給藥的微型化、智能化水凝膠經(jīng)皮給藥體系也是未來重要的發(fā)展方向。