多西他賽聯(lián)合替吉奧對晚期胃癌的化療效果和血清腫瘤標(biāo)志物的影響

康巖，王思予，張義，李改英，蘇延軍，李薇

（北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院，北京 102401）

0 引言

胃癌作為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，隨著生活方式和飲食習(xí)慣的逐漸改變，胃癌發(fā)病人數(shù)呈上升趨勢[1]。盡管在手術(shù)、靶向、放療以及化療等治療方式的持續(xù)改進下，降低了胃癌患者的病死率，但作為全球排名前五的惡性腫瘤，仍是所有癌癥患者死亡的主要原因[2-3]。胃癌發(fā)生早期雖然可通過胃癌根治術(shù)、黏膜切除術(shù)等治療方式獲得良好的治療效果，但由于胃癌發(fā)病較為隱匿，且發(fā)病早期臨床癥狀不明顯，導(dǎo)致多數(shù)癌癥患者確診后已發(fā)展至胃癌晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時期，且術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險相對較高，影響患者預(yù)后的同時威脅患者生命健康[4-5]。研究表明[6]，給予晚期胃癌患者單純采用手術(shù)的方式進行治療，術(shù)后患者復(fù)發(fā)率高達70%。隨著醫(yī)學(xué)工作者們對該病的深入研究發(fā)現(xiàn)，臨床針對中晚期胃癌患者，給予以化療為基礎(chǔ)的綜合治療方案可有效延長患者生存期，降低患者轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的幾率。但目前為止，胃癌晚期患者臨床用藥的選擇、搭配以及治療周期等各方面均未形成標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[7]。近年來，隨著多西他賽、替吉奧等藥物在胃癌中的廣泛應(yīng)用，如何科學(xué)有效的將這些藥物組成有效且安全的治療方案，仍是現(xiàn)階段胃癌領(lǐng)域研究的重點之一[8]?；诖?，本研究觀察多西他賽聯(lián)合替吉奧對晚期胃癌患者的化療效果和血清腫瘤標(biāo)志物的影響，旨為提高胃癌患者的臨床治療效果提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年8月至2020年12月在我院收治的82例晚期胃癌患者作為研究對象，根據(jù)治療方法不同將82例患者分為對照組（n=41）和試驗組（n=41）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有受試者均為首次治療；②通過病理學(xué)以及影像學(xué)診斷為胃癌晚期的患者；③測量發(fā)現(xiàn)的病灶＞1病灶的患者；④預(yù)計生存時間＞3個月的患者；⑤依從性好，愿意配合治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期或妊娠期的患者；②伴有嚴(yán)重臟器疾病的患者；③合并其他惡性腫瘤的患者；④患有精神類疾病的患者；⑤對治療藥物過敏的患者。本研究已獲得我院倫理會批準(zhǔn)同意，研究均在患者及其家屬知情下自愿簽署知情書后進行。

1.2 方法

試驗組患者給予75 mg/m2多西他賽（生產(chǎn)廠家：揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093850，規(guī)格：0.5mL：20mg）注射液，每周/次，聯(lián)合替吉奧膠囊（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113281，規(guī)格 替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg,奧替拉西鉀24.5mg）每天/2次，第1天～14天，根據(jù)患者體表面積給藥（體表面積小于1.25m2的患者則每次給予40mg；體表面積在1.25至1.50m2之間的患者，則每次給予50mg；體表面積大于1.50m2的患者則每次給予60mg）。對照組患者給予20mg/m2順鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格 2mL：10mg）注射液，每周/次，第1天～5天聯(lián)合替吉奧膠囊（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113281，規(guī)格替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奧替拉西鉀24.5mg）每天/2次，給藥方法同試驗組。連續(xù)用藥3周+間隔1周為一個療程，兩組患者均連續(xù)治療4個療程。另外，兩組患者治療期間均給予保胃、護肝、止吐以及堿化尿液等對癥治療，同時給予患者抗感染治療，用以預(yù)防患者出現(xiàn)感染。治療期間患者如果出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需及時停止使用化療藥物，并積極采取相關(guān)措施。

1.2.2 血清腫瘤標(biāo)志物檢測

抽取所有受試者化療前后2mL外周靜脈血，不進行抗凝處理，將其放置于溫室內(nèi)30min，離心半徑13.5cm，以3000 r/min速度離心10min后進行血清分離，隨后將其放至于2個離心管中，存放于-80℃的冰箱中備用待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定患者血清sIL-2R和DKK-1表達水平，儀購置山東方科儀器有限公司生產(chǎn)的多功能酶標(biāo)儀FK-SY96S，儀器型號為Fisher Scientific Labserv K3型酶標(biāo)儀，試劑盒購置卡邁舒(上海)生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進行。

1.2.3 近期療效參照相關(guān)文獻[9]

完全緩解（CR）：表示患者病灶消失，且消失時間大于4周；部分緩解（PR）：表示2個最大病灶之間的垂直直徑乘積縮小大于50% ，且維持時間為4周；病情穩(wěn)定（SD）：表示2個最大病灶之間的垂直直徑乘積縮小小于50%，或增大小于25%，且維持時間大于4周；疾病進展（PD）：則表示2個最大病灶之間的垂直直徑乘積增加大于等于25%或是體內(nèi)有新病灶出現(xiàn)。總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)。

1.2.4 免疫指標(biāo)

抽取所有受試者化療前后5mL外周靜脈血，離心半徑13.5cm，以3000r/min于1h內(nèi)離心5min后進行血清分離，取出血清后將其放置于-20℃的冰箱內(nèi)備用待測。采用流式細(xì)胞儀測定患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達水平，儀器為美國貝克曼庫爾特流式細(xì)胞儀，儀器型號為CytoFLEX LX式細(xì)胞儀，試劑盒購置貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進行。

1.2.5 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)根據(jù)WHO中的相關(guān)抗癌藥物分級標(biāo)準(zhǔn)[10]，不良反應(yīng)共分為0～Ⅳ度。

其次，通過行業(yè)能力需求確定產(chǎn)出目標(biāo)。課程組走訪和調(diào)查部分專業(yè)相關(guān)的用人單位和畢業(yè)生，了解了他們對數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)課程的要求。發(fā)現(xiàn)在實踐工作中計算機專業(yè)的學(xué)生不但要具有較好的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)知識和實踐能力，還需要有較強陳述發(fā)言、自主的持續(xù)學(xué)習(xí)、創(chuàng)新能力以及較好的團隊合作意識等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

選擇 SPSS 20.0軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，對所有數(shù)據(jù)以正態(tài)檢驗，兩組數(shù)據(jù)內(nèi)差異可用計量資料()表示，組間差異用t檢驗表示；組間差異采用卡方檢驗比較；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效對比

試驗組患者總有效率為73.17%（30/11），明顯高于對照組總有效率46.34%（19/22）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效對比[(n)%]

2.2 兩組患者治療前后CEA、CA125以及DKK-1表達水平對比

治療前，兩組患者血清sIL-2R和DKK-1表達水平對比（P＞0.05），治療后，兩組患者血清sIL-2R和DKK-1表達水平明顯下降，且試驗組患者血清sIL-2R和DKK-1表達水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后CEA、CA125以及DKK-1表達水平對比 (）

表2 兩組患者治療前后CEA、CA125以及DKK-1表達水平對比 (）

指標(biāo) 時間 對照組（n=41） 試驗組（n=41） t P值sIL-2R（U/L）治療前 978.63±98.76 981.24±100.42 0.119 0.906治療后 499.52±99.84 352.71±96.75 6.762 0.000 DKK-1（pg/mL）治療前 73.10±9.92 74.89±10.29 0.802 0.425治療后 49.83±7.79 31.97±7.78 9.743 0.000

2.3 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達水平對比

治療前，兩組患者免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達水平對比（P＞0.05），治療后，試驗組患者CD4+和CD4+/CD8+表達水平高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達水平對比(）

表3 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達水平對比(）

指標(biāo) 時間 對照組（n=41） 試驗組（n=41） t P值CD3+ 治療前 61.06±5.94 60.89±5.83 0.131 0.896治療后 63.71±6.61 63.32±6.24 0.274 0.784 CD4 + 治療前 27.92±4.28 27.45±4.06 0.510 0.611治療后 35.16±4.13 38.51±3.94 0.375 0.000治療前 23.59±5.12 23.17±4.94 0.378 0.706治療后 24.74±4.95 25.19±4.47 0.432 0.667 CD4 + /CD8 + 治療前 0.98±1.04 0.95±1.06 0.129 0.897治療后 1.21±0.30 1.49±0.41 3.529 0.001 CD8+

2.4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況對比

治療后，試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生均為0～Ⅲ，對照組患者中出現(xiàn)1例Ⅳ度脫發(fā)患者；兩組患者惡心嘔吐和肝功能損害發(fā)生率對比（P＞0.05）；試驗組患者血小板減少、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、脫發(fā)以及手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[(n)%]

3 討論

胃癌作為臨床常見的惡性腫瘤，其具較高的發(fā)病率和病死率，據(jù)相關(guān)文獻報道，胃癌患者的5年生存率僅為20%左右[11]。既往研究[12]顯示，2015年中國胃癌的新發(fā)患者以及胃癌患者的死亡患者分別高達67.9萬人次和49.8萬人次，且近年來在生活方式的逐漸改變下，亦呈現(xiàn)上升趨勢，影響患者預(yù)后的同時，威脅人們的生命健康。由于胃癌的特殊性，早期臨床癥狀不明顯，促使多數(shù)胃癌患者首次就診就已達到胃癌晚期，手術(shù)效果欠佳，患者生存率低且預(yù)后差[13]。因此，選擇科學(xué)有效的治療方案，用以提高該類患者的臨床療效，增加患者生存率，改善患者預(yù)后生活質(zhì)量亦是現(xiàn)階段胃癌領(lǐng)域研究熱點，亦是社會關(guān)注的重點[14]。目前在臨床治療中，針對該類患者臨床多提倡使用手術(shù)治療、靶向治療以及放療和化療等聯(lián)合性的綜合治療方式[15]。新輔助化療亦屬于術(shù)前化療，其主要是指在癌癥患者進行手術(shù)、放療之前的化療，可抑制腫瘤生長，縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，同時滅殺潛在轉(zhuǎn)移病灶，進而可提高治療效果[16]。近年來亦有研究證實[17]，給予晚期胃癌患者實施新輔助化療，在提高患者手術(shù)切除率、增加患者生存期以及延長患者生存期等方面具有較好的效果，但現(xiàn)階段關(guān)于晚期胃癌患者的新輔助化療的治療方式尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的化療方案[18]。

多西他賽又被稱為多烯紫杉醇，其是由植物中提取同時加以人工合成的一種常用抗癌藥物。研究表明[19]，多西他賽通過其自身的特異性結(jié)合機體細(xì)胞微管中的β位點，進而可有效抑制機體腫瘤細(xì)胞持續(xù)分化和增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進行有絲分裂的同時，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生死亡。亦有相關(guān)文獻證實[20]，多西他賽在消化系統(tǒng)的惡性腫瘤患者中具有良好的效果，尤其對處于進展期的胃癌患者療效更佳，此外，在胃癌患者的臨床治療中不管是單純應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用均具有良好的臨床療效，可有增加疾病緩解率，增加患者生存期。此外，亦有研究表明[21]，多西他賽的毒負(fù)作用相較小，大部分患者使用后均可耐受，臨床使用抗過敏藥物后，其不良反應(yīng)以脫發(fā)為較為常見。研究發(fā)現(xiàn)[22]，在晚期胃癌患者手術(shù)治療前給予以多西他賽為主的化療方案進行輔助治療，可有效提高患者的R0切除率，提高患者臨床療效，亦不會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，對在消化道腫瘤患者的臨床應(yīng)用中具有良好的治療效果，可有效減少患者胃腸道發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)，尤其在老年消化道腫瘤患者的臨床應(yīng)用中療效更佳。亦有研究表明[23]，替吉奧單獨用藥的近期有效率最高可達46%。此外，替吉奧屬于一種口服膠囊，患者服用更為方便，有利于患者疾病治療。

本研究給予對照組患者順鉑聯(lián)合替吉奧治療，給予試驗組患者多西他賽聯(lián)合替吉奧治療，觀察兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)等。朱嵌玉等[24]研究發(fā)現(xiàn)，給予晚期胃癌患者采用DOS化療方案可有效提高患者近期療效，降低患者炎癥因子水平，且不良反應(yīng)輕。本研究結(jié)果顯示，試驗組治療總有效率為73.17%明顯高于對照組46.34%。治療后，試驗組患者血清sIL-2R和DKK-1表達水平低于對照組（P＜0.05），結(jié)果與其相一致。吳瓊等[25]研究發(fā)現(xiàn)，以多西他賽為主的輔助化療方案在Ⅲ期胃癌患者中可延長患者生存時間，降低患者轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的幾率，且安全性高。本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗組患者血小板減少、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、脫發(fā)以及手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組（P＜0.05），進一步說明了多西他賽聯(lián)合替吉奧的應(yīng)用效果。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)治療后，兩組患者免疫指標(biāo)表達水平均有所上升，試驗組患者CD4+和CD4+/CD8+等免疫指標(biāo)表達水平高于對照組（P＜0.05），提示，兩種治療方案均能有效提高患者的免疫功能，但多西他賽聯(lián)合替吉奧的臨床療效更佳。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合替吉奧在晚期胃癌患者的臨床治療中療效確切，可有效提高患者的臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物的表達水平，提高患者免疫功能，且治療后，患者不良反應(yīng)發(fā)生率較少，安全性相對較高。此外，由于本研究僅在本院進行，納入的樣本量較為有限，結(jié)果可能存在些許偏倚，因此，關(guān)于多西他賽聯(lián)合替吉奧對晚期胃癌的化療效果和血清腫瘤標(biāo)志物影響的相關(guān)結(jié)論還需在今后進行更多的臨床試驗加以驗證。