克羅恩病并小腸大出血1例

蕭綺莉，鄭少康，李孝虎

（1.中山市中醫(yī)院肛腸科,廣東 中山 528400；2.中山市中醫(yī)院血管介入科,廣東 中山 528400）

1 病例

患者男性，33歲，因“肛周腫痛2月余”于2020年10月12日入院?；颊?個多月前出現(xiàn)肛周腫痛，伴間斷右下腹及臍周隱痛，大便質軟成形，每日1～2次，無惡寒發(fā)熱、腹脹、肛門腫物脫出、便血、黏液便等表現(xiàn)；腫痛部位自行破潰后流出膿液，疼痛緩解。查體發(fā)現(xiàn)肛旁1點鐘方向距肛門3cm見1外口，肛旁3點鐘方向距肛門1cm見1外口，無明顯壓痛，擠壓時無膿水流出，指檢肛管直腸光滑，未捫及腫物，指套無染血，肛門鏡下見齒線上3、5、7、9、11點處黏膜隆起充血，未見出血點及潰瘍灶。入院診斷肛瘺、混合痔，擬完善術前檢查后行手術治療。入院后查血常規(guī)：RBC 7.09×1012/L，平均RBC體積 58.7fL，RBC分布寬度SD 29.4，CV17.0%；HGB 120g/L，平均HGB量 16.9pg，平均HGB濃度 288g/L。肝功：谷丙轉氨酶7U/L，谷草轉氨酶13U/L。腹部彩超：脾輕度增大；肝、膽、胰未見明顯異常。雙腎未見明顯異常。雙側輸尿管未見明顯擴張。膀胱未見明顯異常。前列腺未見明顯異常。腸鏡：①克羅恩病？（圖1，待病理）；②肛瘺；③痔。病理（圖2）示：黏膜腺體分化良好，間質疏松、水腫，可見大量中性粒細胞及淋巴細胞浸潤。尿分析、生化、凝血四項、梅毒、HIV、乙肝五項、丙肝抗體、心電圖等檢驗檢查結果未見異常。故取消肛瘺手術安排，進一步完善克羅恩病相關檢驗檢查。血脂：甘油三酯2.40mmol/L，載脂蛋白AI 0.96g/L。風濕三項：C反應蛋白10.90mg/L，糞便鈣衛(wèi)蛋白 931.9μg/g。PPD（+），T-SPOT（+）。CTE+胸部CT：1.全腹多組小腸、升結腸、肛管炎性病變，坐骨肛管間隙左側肛瘺，多考慮克羅恩病可能大，請結合臨床。2.肝、腎小囊腫。3.右肺多發(fā)結節(jié)，建議6～12月隨訪（圖3）。胃鏡：慢性非萎縮性胃炎伴糜爛。血沉、ANCA二項、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體譜等檢驗結果未見異常。診斷考慮：①克羅恩病（回結腸型，非狹窄非穿透+肛周病變，中度活動期，CDAI 306.62）；②慢性非萎縮性胃炎伴糜爛；③肺結核待排。結合患者意愿，擬予以甲潑尼龍片（起始劑量52mg qd，10月16日起）+硫唑嘌呤方案，并口服異煙肼片預防性抗結核治療，左氧氟沙星片針對肛瘺抗感染治療。10月20日TPMT+NUDT基因檢測結果提示用藥中度風險，10月22日開始予硫唑嘌呤片50mg qd。10月30日復查血常規(guī)提示W(wǎng)BC 16.97×109/L，淋巴細胞0.35×109/L，RBC 6.78×1012/L，HGB 120g/L?；颊呶丛V特殊不適，按計劃繼續(xù)用藥。

圖2 病理 可見大量中性粒細胞及淋巴細胞浸潤

圖3 CTE檢查 腸系膜血管呈現(xiàn)“梳狀征”（藍色箭頭），中下腹腸壁增厚、強化，管腔狹窄（黃色箭頭）

11月8日夜間患者解黑色-暗紅色血便約500mL，伴頭暈。11月9日晨急診就診，急復查血常規(guī)：WBC 19.91×109/L，單核細胞1.46×109/L，中性粒細胞17.25×109/L，RBC 4.38×1012/L，HGB 78g/L。11月9日10:26急診擬“消化道出血”收入院。追問病史得知，患者近半月間斷出現(xiàn)黑便，但大便成形。入院時患者神清，精神疲倦，頭暈、乏力、少許汗出，臍周隱痛不適，無惡心嘔吐。查體：T 36.5℃；P101次/min；R 20次/min；BP 89/58mmHg。腹部外形平，無壓痛，無反跳痛，無腹部包塊。腸鳴音稍活躍，未聞及氣過水聲。肛門直腸未查。入院后予禁食、心電監(jiān)護、吸氧、保護黏膜、減少內(nèi)臟血流、止血、補充容量及對癥支持治療。患者入院后再次解2次黑色-暗紅色血便，量約300mL，經(jīng)積極處理后血壓仍波動于80～90/50～60mmHg之間，故于11月9日轉ICU監(jiān)護治療。轉入ICU后，17:50完善胃鏡檢查未見出血病灶。20:00腸鏡檢查進鏡至回末距回盲瓣約30cm，見血跡及血水，無血凝塊，回末見息肉樣增生，回盲瓣見息肉增生變形，盲腸、升結腸見縱行潰瘍及卵石狀增生改變，其余結腸黏膜未見異常。所見回末及結腸黏膜未見出血病灶。11月10日00:50行腸系膜上動脈造影+腔內(nèi)治療，術中見腸系膜上動脈一分支血管造影劑外溢（圖4A）。經(jīng)微導絲微導管影確認后，置入彈簧圈及適量明膠海綿，復查造影：原出血血管未見顯影（圖4B）。介入術后無繼續(xù)出血，11月13日轉回普通病房治療，病情穩(wěn)定后于11月16日出院，治療方案為硫唑嘌呤片50mg qd、葉酸片5mg qd、奧美拉唑腸溶片20mg qd、異煙肼片0.3g qd。11月26日復查血常規(guī)：WBC 2.67×109/L，中性粒細胞1.9×109/L，淋巴細胞0.53×109/L，嗜酸性粒細胞0.01×109/L，HGB 96g/L?？紤]白細胞下降為硫唑嘌呤所致的骨髓抑制表現(xiàn)，故停藥；結合患者意愿，改予沙利度胺75 mg qn，其余藥物方案暫同前。12月26日復查血常 規(guī)：WBC 5.28×109/L，RBC 5.04×1012/L，HGB 95 g/L?；颊呶丛V不適，維持目前治療方案，囑患者3個月后復查病情。

圖4 DSA影像 A：治療前，DSA造影劑外溢；B：治療后，DSA復查無造影劑外溢

2 討論

克羅恩病合并下消化道出血的發(fā)生機制尚不清楚，可能與潰瘍腐蝕血管[9]、血管肉芽腫反應導致毛細血管增生及腸系膜血管炎[10]等因素有關。

下消化道大出血的診斷對于指導治療有著重要意義。目前主要的檢查手段有侵入性和非侵入性兩大類，前者主要為消化道內(nèi)鏡、數(shù)字減影血管造影（DSA）及手術探查，后者主要為多層螺旋增強CT、放射性核素顯像。消化道內(nèi)鏡檢查可以直接觀察出血病灶，其中腸鏡、小腸鏡更能針對病灶進行活檢及治療。然而在急性大出血的情況下，內(nèi)鏡檢查效果有可能受限于患者禁食時間及腸道準備狀態(tài)，而膠囊內(nèi)鏡檢查尚具有滯留風險。DSA是常規(guī)血管造影及數(shù)和電子計算機圖像處理技術相結合的X線成像系統(tǒng)，對于消化道內(nèi)鏡檢查結果陰性的消化道大出血具有重要的診斷意義，當出血量大于0.5 mL/min時，DSA可以根據(jù)造影劑外溢的表現(xiàn)判斷出血部位[11]，檢出率可達50%～72%[12,13]。多層螺旋增強CT診斷消化道出血時受出血量的限制較少[14]，敏感性及特異性較高，檢查覆蓋范圍廣[7]，但不具備治療作用[15]。放射性核素顯像通過99mTC標記紅細胞作為定位，適用于少量出血的病例，有報道指出診斷率可達71.4%[16]。但隨著同位素在出血部位溢出并向其他方向移動后，可能會出現(xiàn)定位假象，因此并不適合用于急性消化道大出血的診斷[5]，應聯(lián)合其他檢查方式共同判斷。手術探查兼具了診斷和治療的作用，適用于通過上述檢查仍未能找到出血部位的患者[2]。

然而出血部位的確診在上述眾多檢查手段齊備的情況下仍不容易，文獻報道中，出血部位不明確的情況占21.7%～38.5%[2,4-6]，對于不同檢查手段對病變診斷的準確率，國內(nèi)外也報道不一，可能與檢查時機及檢查技術條件有關。

克羅恩病合并急性下消化道大出血的治療包括內(nèi)科保守治療及手術治療。內(nèi)科治療主要為生長抑素、凝血酶等不同機制的止血藥物及內(nèi)鏡下局部治療。英夫利昔單抗被推薦優(yōu)先應用于克羅恩病疾病活動期合并消化道出血的患者中[17]，國內(nèi)外亦不少報道指出英夫利昔單抗對急性大出血、慢性頑固性出血或預防再出血有效[7,18-20]。免疫抑制劑是否對再出血的具有保護作用，不同學者的研究結論不同，Kim[19]和楊紅[7]研究認為硫唑嘌呤對預防再出血有效；而國外一些學者則在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑對預防大出血復發(fā)的作用欠佳[4,21,22]。在克羅恩病合并下消化道大出血的患者中，糖皮質激素的使用也存在一定爭議。不少學者的研究指出激素對出血的療效欠佳或增加出血風險[7,23,24]，Belaiche的研究則指出糖皮質激素聯(lián)合環(huán)孢素使用可以使出血停止[4]，朱炳喜報道的個案中，生長抑素聯(lián)合潑尼松使用起到了止血作用[25]。當大出血經(jīng)過內(nèi)科治療無效且危及生命時，則需進行外科手術治療[1]。手術切除范圍應視病變情況而定，但必須達到止血效果[26]。然而克羅恩病作為一種慢性疾病，手術治療僅能切除出血病灶，并不能預防出血的復發(fā)[27]，目前亦尚無克羅恩病合并下消化道大出血的有效預防方案。

在本病例的的診斷及治療中，尚存在幾個問題。第一個問題是出血與糖皮質激素使用的相關性。該患者以肛周病變及腹痛起病，但急性下消化道大出血是在糖皮質激素使用約3周后發(fā)生的。盡管下消化道出血是克羅恩病的并發(fā)癥之一，但在該病例中，大出血發(fā)生的時間節(jié)點不免引發(fā)對糖皮質激素不良反應的思考。糖皮質激素與嚴重消化道并發(fā)癥（如大出血、穿孔等）發(fā)生的相關性仍不明確，一些納入大量病例（＞2 000例）的研究結果顯示二者相關性較低[28-30]，但也有一些學者的研究認為糖皮質激素使嚴重消化道并發(fā)癥發(fā)生的風險顯著上升，且風險與劑量及療程相關[31,32]。第二個問題是對DSA治療克羅恩病合并下消化道大出血的療效的思考。在該病例中，DSA下進行血管栓塞止血及時解除了急性大出血帶來的生命危險，療效是確切的，但筆者回顧的病例報道中，某些使用了DSA技術的研究[5,7,33]僅以DSA定位出血部位，而未直接通過血管栓塞進行止血治療，因此該操作對于疾病遠期預后的影響尚缺少資料參考。第三個問題則是該病例的后續(xù)治療。該患者因下消化道大出血停用糖皮質激素，因出現(xiàn)骨髓抑制表現(xiàn)停用硫唑嘌呤，而英夫利昔單抗和甲氨蝶呤等藥物則因經(jīng)濟問題未能選用，因此方案轉換為沙利度胺。目前不少研究表明，沙利度胺對兒童及成人難治性克羅恩病有效[34-37]，可用于無條件使用抗腫瘤壞死因子-α的患者[1]。此外，沙利度胺可用于治療血管畸形所致的消化道出血[38,39]，其作用機制尚不清楚，可能是通過抑制血管內(nèi)皮生長因子從而實現(xiàn)抗血管生成作用[39]，或抑制轉錄因子核因子-κB，從而減慢細胞生長并誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡[40]，也有研究指出沙利度胺可以通過抑制Slit2/Robo 1信號的表達，抑制血管生成，從而治療因血管畸形所致的下消化道出血[41]。在克羅恩病的治療中，用藥的選擇常受限于患者經(jīng)濟承受能力、不良反應耐受性等因素，沙利度胺對該病例是否能產(chǎn)生預期的治療作用仍是未知數(shù)。

總的來說，克羅恩病合并下消化道出血的診斷及治療較為復雜，起病急驟者往往合并失血性休克乃至全身多臟器功能障礙，醫(yī)療決策需迅速而有效，否則容易延誤治療。而這類病例的發(fā)病機制、遠期預后等研究尚不多見，對于預防再出血尚無有效手段，這些問題需更深入的系統(tǒng)研究解決。