基于益氣活血法治療糖尿病腎病

耿華杰，蔣博，鄧海潮，李囿松

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué),山西 太原 030000 ；2.山西白求恩醫(yī)院,山西 太原 030000)

0 引言

糖尿病是世界上增長(zhǎng)最快的疾病之一，流行病學(xué)調(diào)查預(yù)計(jì)到2045年將影響6.93億成年人，較2017年增長(zhǎng)了50%[1]，而其中大約有1/3患有糖尿病腎病[2]。我國(guó)是糖尿病大國(guó)，且近30年來(lái)我國(guó)的糖尿病發(fā)病率明顯增加[3-4]。糖尿病腎病是糖尿病患者最常見(jiàn)的一種微血管并發(fā)癥，是由于體內(nèi)糖代謝異常引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常的一種疾病。糖尿病腎病發(fā)病隱匿，極易發(fā)展成終末期腎病，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也給家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)還沒(méi)有辦法徹底治愈此病，而中醫(yī)藥治療此病的優(yōu)勢(shì)愈發(fā)明顯，其中益氣活血法治療糖尿病腎病療效明顯，現(xiàn)做如下概述：

1 糖尿病腎病之基本病機(jī)

糖尿病腎病臨床表現(xiàn)為水腫、乏力、腰酸、夜尿增多、尿中泡沫增多、尿液渾濁等，按其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“尿濁”“腎消”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病腎病的核心病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，尤其強(qiáng)調(diào)氣虛血瘀的重要性。在《圣濟(jì)總錄》中載：“消渴日久腎氣被傷，腎主水，腎氣虛衰，水谷不藏，精微不固而致小便至甜，有膏?！逼渲羞€言：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常。開(kāi)闔不利，能為水腫。”此外，在《諸病源候論》述:“水病無(wú)不由脾腎虛所為，脾腎虛則水妄行，盈溢皮膚而全身腫滿”，綜上可知，糖尿病腎病是消渴日久腎氣受損而成，因此以“虛”證為先，腎主水，脾主運(yùn)化，腎氣虛，無(wú)以統(tǒng)攝，故水液泛濫肌膚；脾氣虛，土不制水，津液輸布障礙，出現(xiàn)水腫；《醫(yī)方類聚·消渴門》中也指出：“腎消者，消渴日深，久病及腎，水谷精微與濕濁混雜而下”，五臟藏精氣而不泄，腎為先天之本，腎主封藏，腎氣虛損，精氣不藏，且脾為后天之本，脾主升清，脾氣虧虛，清氣不升反降，機(jī)體精微物質(zhì)失于統(tǒng)攝，下泄而出現(xiàn)蛋白尿。另《臨證指南醫(yī)案》中指出“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，久病入絡(luò)，久病必瘀，瘀血貫穿于疾病始終，而瘀血阻滯氣機(jī)，水濕內(nèi)停則發(fā)為水腫，正如《血證論》言：“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病兼水病也”。《糖尿病腎病病證結(jié)合診療指南》提出糖尿病腎病的病機(jī)：早期肝腎陰虛、脾腎氣虛，漸至氣陰兩虛、脾腎陽(yáng)虛，終至腎陽(yáng)衰微、陰陽(yáng)兩虛、濁毒瘀阻[5]。但消渴究其根本為氣血津液病證，“人之所有者，血與氣耳”，消渴病日久而成消渴腎病，因此可將氣虛血瘀視為該病之基本病機(jī)。

2 益氣活血藥物之機(jī)理

氣虛血瘀是糖尿病腎病的基本病機(jī)，故益氣活血是治療此病的基本方法。有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，常用益氣藥物如黃芪、炙甘草、人參等，具有抗炎、延緩腎纖維化進(jìn)展、改善腎功能等作用。黃芪是中醫(yī)組方應(yīng)用中最常用的益氣中藥之一，黃芪可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抗炎、減少細(xì)胞凋亡，抑制腎纖維化進(jìn)展，維持血糖水平和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，提高胰島素敏感性[6]；黃芪甲苷可延緩腎間質(zhì)纖維化發(fā)展，緩解糖尿病腎病大鼠的氧化損傷而保護(hù)腎臟[7]；炙甘草醇提物通過(guò)抑制阻斷Akt和抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)延緩腎臟纖維化[8]；紅芪多糖可以保護(hù)胰腺β細(xì)胞，能減輕糖尿病腎病小鼠的腎臟肥大，減少尿蛋白，改善腎功能，延緩糖尿病腎病進(jìn)展[9]； 人參皂苷通過(guò)減少細(xì)胞外基質(zhì)延緩腎纖維化進(jìn)展而起到保護(hù)腎臟的作用[10]。常用活血中藥如姜黃、丹參、紅花、當(dāng)歸等，也都有調(diào)節(jié)代謝紊亂、保護(hù)腎臟的作用，姜黃素可降低糖尿病腎病大鼠的血糖、血清肌酐和尿素氮，可以有效改善模型大鼠的腎臟病理?yè)p傷，對(duì)腎臟有一定保護(hù)作用[11]；丹參能調(diào)節(jié)糖尿病腎病模型小鼠體內(nèi)的腸道菌群紊亂，且有效改善模型小鼠體內(nèi)血糖和血脂水平紊亂及腎臟損傷[12]；紅花黃色素可以降低蛋白尿排泄、調(diào)節(jié)代謝紊亂狀態(tài)、改善腎臟組織的病理改變，還可以通過(guò)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作用[13]；當(dāng)歸多糖有一定的降糖作用，它能通過(guò)抗氧化保護(hù)腎組織的氧化損傷[14]。

3 糖尿病腎病之益氣活血法

3.1 益氣活血法之臨床研究

3.1.1 改善腎功能

國(guó)馨月[15]通過(guò)自擬方予益氣滋陰、活血化瘀治療3個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)治療組的24 h尿微量蛋白、血肌酐顯著降低，肌酐清除率高于對(duì)照組。薛嶼[16]以益氣養(yǎng)陰活血湯（黃芪、生地黃、山藥等）對(duì)糖尿病腎病患者治療，研究結(jié)果表明連續(xù)治療2個(gè)月后，患者的尿素氮、血肌酐及尿白蛋白排泄率均優(yōu)于治療前。周林[17]研究益氣活血湯（當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪等）對(duì)糖尿病腎病患者的療效，治療組患者的24小時(shí)尿蛋白總量低于治療前，提示該方可有效改善腎功能。馮定華[18]以益氣活血化瘀湯治療糖尿病腎病患者，發(fā)現(xiàn)患者的腎功能指標(biāo)（血肌酐、尿素氮），24h尿量計(jì)算尿白蛋白排泄率及24 h尿蛋白定量均有降低。

3.1.2 抗氧化應(yīng)激，降低炎性反應(yīng)

王福英[19]基于“腎虛絡(luò)瘀”病機(jī)自擬益氣養(yǎng)陰活血方（太子參、白術(shù)、黃芪等）與常規(guī)西醫(yī)治療組相比較，可以有效降低氧化應(yīng)激，提高臨床療效。趙長(zhǎng)松[20]研究益氣滋陰活血化瘀法對(duì)糖尿病腎病的影響，治療組在使用纈沙坦的基礎(chǔ)上加用益氣滋陰活血化瘀中藥，治療后可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，且有明顯的臨床效果。印紅愛(ài)[21]觀察健脾益氣解毒活血法對(duì)糖尿病腎病患者的療效，治療組根據(jù)不同分期給予不同的方劑，對(duì)照組僅用常規(guī)基礎(chǔ)治療，3個(gè)月后，治療組的炎癥因子明顯低于對(duì)照組。趙曉燕[22]研究益氣養(yǎng)陰活血對(duì)糖尿病腎病的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于基礎(chǔ)的西醫(yī)治療，聯(lián)合益腎活血方（黃芪、當(dāng)歸、桃仁等）可有效調(diào)節(jié)機(jī)體微炎癥狀態(tài)，單核細(xì)胞去化因子1較治療前明顯下降。

3.1.3 調(diào)節(jié)脂代謝

張娜娜[23]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰補(bǔ)腎活血方，對(duì)照組予降壓、降糖、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療，治療組后發(fā)現(xiàn)加用益氣養(yǎng)陰補(bǔ)腎活血方的患者總膽固醇、甘油三酯相比于治療前顯著降低。何振生[24]采用益氣滋陰活血泄?jié)岱?，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用益氣滋陰活血泄?jié)岱ǎ?個(gè)月后治療組的血脂指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組。

3.1.4 抑制腎纖維化

李征鋒等[25]觀察益氣活血方治療糖尿病腎病的療效，發(fā)現(xiàn)加用益氣活血方可顯著改善臨床癥狀，進(jìn)一步降低VEGF、TGF-β1水平，延緩腎纖維化進(jìn)展，抑制腎功能的繼續(xù)下降。

劉衛(wèi)娟[26]運(yùn)用二甲雙胍聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血中藥糖尿病腎病患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血中藥可以抑制腎間質(zhì)纖維形成，且臨床癥狀有明顯改善。

3.2 益氣活血法之基礎(chǔ)研究

3.2.1 抑制足細(xì)胞凋亡

腎小球上皮細(xì)胞又稱足細(xì)胞，足細(xì)胞丟失正成為糖尿病腎損害的一個(gè)中樞病理機(jī)制，而足細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致其丟失的主要原因之一，也是引起糖尿病腎損害的細(xì)胞病變之一[27]。JAK/STAT信號(hào)通路參與了糖尿病腎病進(jìn)展，而JAK2/STAT3信號(hào)通路扮演著重要角色[28]。楊鳳文探討益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)方對(duì)糖尿病腎病大鼠的作用機(jī)制，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，中藥組大鼠腎組織中p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3值明顯下降，相對(duì)應(yīng)，細(xì)胞凋亡均有不同程度的減輕，提示該中藥對(duì)糖尿病腎病大鼠腎功能的保護(hù)作用與減輕足細(xì)胞損傷有關(guān)[29]。應(yīng)帥兵等[30]觀察觀察益氣養(yǎng)陰活血方對(duì)糖尿病腎病大鼠腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血方能減輕足細(xì)胞損傷程度從而延緩腎臟病變進(jìn)程。

3.2.2 抑制腎纖維化

腎纖維化是糖尿病腎病進(jìn)展至終末期腎病主要病理機(jī)制，糖尿病腎病的主要特征是細(xì)胞外基質(zhì)的大量累積，使腎小球和小管基底膜增厚和系膜擴(kuò)張，最終引起腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。有學(xué)者研究表明，miRNAs參與了腎纖維化的進(jìn)展，且在其中發(fā)揮特定的作用[31]，且還有數(shù)據(jù)表明細(xì)胞外基質(zhì)層連蛋白（FN）、膠原蛋白（Col）等組成[32]，因此可通過(guò)這些指標(biāo)變化判斷腎纖維化程度。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）是纖維化形成的關(guān)鍵細(xì)胞因子，是大多數(shù)糖尿病腎病的主要驅(qū)動(dòng)因素[33]。呂嘉葦?shù)萚34]研究益氣活血固腎顆粒改善糖尿病腎病的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療組的小鼠腎臟組織中的COLⅠ、COLⅢ和α-SMA表達(dá)明顯降低，小鼠的一般狀況也有好轉(zhuǎn)。黃為鈞等[35]研究表明益氣活血散結(jié)法能有效抑制TGF-β的表達(dá)而改善腎功能、延緩腎小球纖維化。

3.2.3 改善腎功能

(1)降低腎組織內(nèi)CD34、CD144的水平

糖尿病腎病的進(jìn)展與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)[36]，周雪梅等[37]在觀察益氣養(yǎng)陰活血藥治療糖尿病腎病的作用機(jī)制時(shí)，以CD34、CD144為檢測(cè)指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥組可以明顯降低腎組織中CD34和CD144的表達(dá)，證實(shí)丹蛭降糖膠囊可以改善糖尿病腎病患者的腎功能。

(2)調(diào)控糖脂代謝

糖尿病腎病發(fā)生時(shí)存在糖脂代謝異常，顧超[38]觀察益氣養(yǎng)陰活血方（黃芪、女貞子、葛根、丹參、制大黃）可通過(guò)調(diào)整糖脂代謝紊亂而改善腎功能。方文明[39]通過(guò)研究表明益氣活血方可以改善大鼠的腎臟病變，且可調(diào)節(jié)糖脂水平。

4 驗(yàn)案舉隅

楊某，男，56歲。

初診：2020年10月15日，患者主因“血糖升高5年，雙下肢輕度水腫1月”就診?；颊哂?015年經(jīng)當(dāng)?shù)厝嗣襻t(yī)院確診為“2型糖尿病”，口服“二甲雙胍、阿卡波糖”等多種口服降糖藥物維持治療，血糖控制可。但平素未規(guī)律監(jiān)測(cè)血糖。2020年9月14日因雙下肢輕度水腫，尿中有泡沫就診于某三甲醫(yī)院，門診查尿常規(guī)：尿蛋白（++），尿糖（++），腎功能：血肌酐77.5μmol/L，24小時(shí)尿蛋白定量3955mg，眼底檢查：糖尿病視網(wǎng)膜病變，診斷為：糖尿病腎病。為求中藥治療，就診于我科，刻診：雙下肢輕度水腫，尿中有泡沫，倦怠乏力，偶有頭暈，口干乏味，納眠可，大便調(diào)。舌暗，苔白，脈細(xì)。既往糖尿病病史。考慮診斷：中醫(yī)診斷：消渴病腎??；證型:氣虛血瘀證；治以益氣活血，中藥處方：生黃芪 30g、山藥 20g、人參 5g、當(dāng)歸 15g、茯苓15g、地龍10g、川芎10g、桃仁10g、赤芍10g、熟地黃 10g、玄參10g、山茱萸10g、陳皮 10g、甘草6g，7 劑，日1劑，水煎早晚分溫服，并囑患者低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)以控制血糖。

二診：2020年10月24日，患者雙下肢水腫較前減輕，倦怠乏力明顯改善，口干乏味較前改善，舌暗苔薄，脈象細(xì)。續(xù)用前方，14劑，日1劑，水煎早晚分溫服。

三診：2020年11月10日，患者雙下肢水腫基本消退，小便泡沫較前減少，舌暗，苔薄脈細(xì)。前方去茯苓，14劑，日1劑，水煎早晚分服?；颊卟∏榉€(wěn)定，囑繼續(xù)服藥，觀察病變化，定期復(fù)查。

按：患者中老年男性，雙下肢輕度水腫，尿中有泡沫，提示消渴病久出現(xiàn)兼證，久病耗氣則倦怠乏力，偶有頭暈；脾虛水濕不化，精微不升而成泡沫尿；氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，血液阻滯腎絡(luò)，水濕運(yùn)化不利，泛溢肌膚而成水腫，舌暗，脈細(xì)為氣虛血瘀之象，治療當(dāng)以補(bǔ)氣活血、祛瘀通絡(luò)為主。方中以補(bǔ)陽(yáng)還五湯為底方，王清任云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，血液在血管中運(yùn)行勢(shì)必遲緩乃致瘀阻?！狈街兄赜命S芪、人參大補(bǔ)元?dú)馐怪苌碇畾馔ǘ粶?，?dāng)歸補(bǔ)血活血，為血中之氣藥, 亦血中之圣藥，祛瘀而不傷正，川芎、桃仁、赤芍配伍以助當(dāng)歸活血祛瘀，山藥、熟地、山茱萸三藥取六味地黃方義，共奏養(yǎng)陰益精、滋補(bǔ)肝腎之效，再配以玄參滋補(bǔ)腎水以潤(rùn)燥生津，茯苓甘平，稟土氣而益五臟，為利水滲濕之要藥，伍陳皮以運(yùn)脾化濕，且陳皮使諸藥補(bǔ)而不滯，地龍善行散走竄、通經(jīng)活絡(luò)，能引諸藥直達(dá)病所，甘草調(diào)和諸藥。諸藥合而用之，氣血條達(dá)，諸癥自愈。

5 小結(jié)

益氣活血法作為中醫(yī)治療糖尿病腎病的常用方法，可降糖調(diào)脂，改善腎功能，延緩糖尿病腎病向終末期腎病的進(jìn)展。該法主要通過(guò)抑制足細(xì)胞凋亡、抑制腎纖維化、調(diào)控糖脂代謝等發(fā)揮作用。但目前關(guān)于此法對(duì)糖尿病腎病的研究仍有不足，臨床研究方面，由于辨證論治較靈活，各醫(yī)家對(duì)益氣活血法組方不盡相同，尚無(wú)統(tǒng)一的基本組方，本文通過(guò)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，以期為益氣活血法組方標(biāo)準(zhǔn)提供思路。