納米硒多糖載體的構(gòu)建及其抗腫瘤應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉曉慶，魏凌峰，賈繼來，周嬌嬌，程水源，蔡 杰,

（1.武漢輕工大學(xué)硒科學(xué)與工程現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)學(xué)院/國家富硒農(nóng)產(chǎn)品加工技術(shù)研發(fā)專業(yè)中心，湖北武漢 430023；2.武漢輕工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，湖北武漢 430023）

硒（Se，Selenium）最早于1817年由瑞典化學(xué)家Jons Jacob Berzelius在硫酸廠鉛室壁上的紅色沉積物中制得，并選用希臘神話中月亮女神之名將其命名為“硒”。之后的幾十年里研究者們發(fā)現(xiàn)硒是維持機(jī)體重要功能所必需的微量元素之一，是體內(nèi)多種含硒酶的重要組成成分，具有重要的生物活性。同時，硒元素還有“抗癌之王”的稱號，對多種癌細(xì)胞具有抑制作用。人攝取硒的主要來源是食物，土壤硒含量是決定食物硒含量的一個重要因素，而自然界中的硒以多種價態(tài)的化合物形式存在，在堿性土壤中，以硒酸鹽為存在形式的六價態(tài)硒容易被植物吸收，亞硒酸鹽等四價態(tài)硒一般需要被氧化為六價態(tài)的硒酸鹽后才能被吸收利用，而零價態(tài)的硒單質(zhì)由于其水溶性差而難以被利用。無論是哪一種價態(tài)的硒源，有效劑量和毒性劑量之間的極窄范圍極大限制了它的實(shí)際應(yīng)用。納米技術(shù)的出現(xiàn)改變了硒元素開發(fā)的窘境，具有納米尺寸的單質(zhì)硒顯示出更大的細(xì)胞攝取量和活性，為人們開發(fā)硒元素提供了新思路。

納米硒（Selenium nanoparticles，SeNPs）是一種紅色單質(zhì)硒，可利用亞硒酸鈉與抗壞血酸通過氧化還原反應(yīng)制得。納米硒表面能量高，在沒有穩(wěn)定劑對其進(jìn)行分散的情況下，裸露的納米硒不穩(wěn)定，易聚集，導(dǎo)致其粒徑增大至微米級，從而致使其生物利用度下降。當(dāng)穩(wěn)定劑存在時，納米硒的生成會受到穩(wěn)定劑的調(diào)控，其粒徑穩(wěn)定在納米級別，用于穩(wěn)定納米硒的分散劑一般為生物大分子，無機(jī)材料作為分散劑也有報道。經(jīng)分散劑調(diào)控后的納米硒粒徑更小且生物活性更高，因此，選用綠色、環(huán)境友好型方法制備納米硒成為目前硒科學(xué)研究的重點(diǎn)之一。為了提高納米硒的生物活性以及生物利用率，學(xué)者們先后篩選出了蛋白質(zhì)、多酚、多肽和多糖等模板穩(wěn)定來納米硒。但蛋白質(zhì)、多酚、多肽等物質(zhì)具有易降解、易聚集及熱不穩(wěn)定等特性，限制了其在納米硒制備中的應(yīng)用。相比于其他物質(zhì)，多糖類物質(zhì)在納米硒的制備中較為穩(wěn)定，且結(jié)構(gòu)上有很多活性羥基，生物相容性高，可降解，因此多糖更適于作為納米硒的穩(wěn)定劑。同時，多糖類物質(zhì)還具有抗炎、抗病毒以及抗癌等功效，有文獻(xiàn)報道了多糖和納米硒之間具有強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)，基于此，多糖類物質(zhì)一直以來是首選的模板物質(zhì)，有著其他分散劑不可比擬的優(yōu)勢。此外，針對腫瘤細(xì)胞新陳代謝旺盛、生長速度快、葡萄糖特異性受體高表達(dá)等特點(diǎn)，以多糖作為配體修飾的納米粒子具有腫瘤細(xì)胞主動靶向性作用，這也為納米硒主動靶向癌細(xì)胞提供了一種可行的途徑，進(jìn)一步拓寬了納米硒在抑制腫瘤方面的應(yīng)用。

本文闡述了近幾年來多糖載體構(gòu)建納米硒的相關(guān)研究內(nèi)容，從多糖與納米硒的結(jié)合作用、多糖種類對納米硒體系特性的影響以及不同反應(yīng)條件對多糖-納米硒結(jié)合的影響等三個角度論述了多糖-納米硒的構(gòu)建機(jī)理，總結(jié)了納米硒以及多糖-納米硒的抗腫瘤機(jī)制，并對其后期抗腫瘤的相關(guān)應(yīng)用做出展望，旨在為后續(xù)研究提供理論基礎(chǔ)。

1 多糖載體構(gòu)建納米硒的研究

納米硒可以通過物理、化學(xué)以及生物方法合成。其中，化學(xué)還原法是制備納米硒最常見的方法。應(yīng)用納米技術(shù)制備的納米硒體系大部分為分散于水或高分子物質(zhì)的紅色透明膠體溶液，主要以“元素硒-分散劑”形成表面覆蓋（分散劑覆蓋在納米硒表面）或相互嵌套的形式存在。利用化學(xué)法制備納米硒時，常常采用硒酸鹽、亞硒酸鹽、二氧化硒等含硒的氧酸鹽或者氧化物作為硒源，并引入穩(wěn)定劑或分散劑控制粒徑，還原劑則主要是抗壞血酸、谷胱甘肽、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等具有還原性的物質(zhì)。下面筆者將從多糖類物質(zhì)穩(wěn)定納米硒的機(jī)理、不同合成條件對多糖-納米硒體系的影響等方面介紹多糖載體構(gòu)建納米硒的機(jī)制。

1.1 多糖與納米硒結(jié)合機(jī)理

天然多糖以及改性多糖含有-OH、-COOH、-NH、-C=O等官能團(tuán)，這些官能團(tuán)能與納米硒結(jié)合，沿聚合物鏈形成分子間和分子內(nèi)氫鍵，從而增強(qiáng)納米硒的穩(wěn)定性（圖1）。Xiao 等研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草胞外多糖的-OH基團(tuán)與納米硒之間形成了新的C-OSe鍵，使納米硒具有良好的分散性和穩(wěn)定性。穆靜靜等研究發(fā)現(xiàn)不同品種的茶葉中提取的粗多糖都能起到穩(wěn)定納米硒的作用，主要通過-OH、C=O、NH等基團(tuán)與納米硒結(jié)合。此外，對于殼寡糖-納米硒體系，SeO可以通過靜電相互作用與殼寡糖分子中的-NH結(jié)合，由于空間位阻或引力作用使納米硒粒子穩(wěn)定分散在溶液中。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，多糖與納米硒之間還可以通過其他方式連接。Cai等比較了犀牛木素多糖-納米硒（LRP-SeNPs）和純犀牛木素多糖（LRP）的FT-IR紅外光譜圖之間的相似性以及硒的形態(tài)和分布，發(fā)現(xiàn)相對于純LRP，C-O-H帶對應(yīng)的峰強(qiáng)度略有變化，但并未明顯向更高或更低的波數(shù)移動。這一結(jié)果表明，LRP-SeNPs中硒和-OH之間的相互作用較弱，多糖分子可能通過簡單的物理吸附與納米硒結(jié)合，進(jìn)一步擴(kuò)大了多糖類模板穩(wěn)定納米硒的應(yīng)用?；诙嗵桥c納米硒之間多樣化的連接方式，多糖類物質(zhì)是一種優(yōu)良的模板。

圖1 多糖-納米硒的形成、分散和穩(wěn)定示意圖[22]Fig.1 Schematic diagram of formation, dispersion and stabilization of polysaccharide-nano-selenium[22]

1.2 不同多糖對多糖共軛納米硒體系性質(zhì)的影響

多糖的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)是影響多糖共軛納米硒體系的關(guān)鍵因素，同時也決定了納米硒的理化性質(zhì)。王紅艷以葡聚糖、殼寡糖、殼聚糖、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉等多糖分子作為軟模板，在不同合成條件下制備了形態(tài)多樣的納米硒，結(jié)果表明不同結(jié)構(gòu)的多糖分子均可穩(wěn)定分散納米硒，且在多糖分子模板的引導(dǎo)作用下可以制備不同形貌的納米硒。阿拉伯膠分子結(jié)構(gòu)為支鏈型，制備的納米硒形貌為球形；羧甲基纖維素鈉分子結(jié)構(gòu)為線型，引導(dǎo)硒納米粒子在一定方向上生長；葡聚糖屬于非離子型多羥基大分子，通過氫鍵與硒納米粒子結(jié)合，最終獲得蝌蚪形態(tài)的納米硒粒子；殼寡糖和殼聚糖結(jié)構(gòu)分子中的羥基和氨基都可與Se結(jié)合，能夠引導(dǎo)納米硒粒子沿著聚合物鏈生長，最終得到棒狀的納米硒復(fù)合物。Bai等研究了不同糖類（葡萄糖、蔗糖、殼聚糖）對納米硒的修飾作用，研究發(fā)現(xiàn)在沒有模板的納米硒溶液中，硒納米顆粒的形態(tài)為橢圓形和球形，尺寸在100～500 nm；在硒-葡萄糖溶膠中，納米硒的形態(tài)為橢圓形和球形，尺寸在50～350 nm；在硒-1%蔗糖溶膠中，硒納米顆粒的形態(tài)為樹枝狀和球形，其尺寸分別在20～100 nm和10～20 nm；在硒-1%殼聚糖溶膠中，納米硒顆粒的形貌為橢圓形和棒狀，尺寸在10～20 nm范圍內(nèi)。證明了不同糖類的分子結(jié)構(gòu)對納米硒的組裝具有調(diào)節(jié)和修飾作用，且隨著糖類分子量的增加，納米硒-多糖溶液的氫鍵作用也隨之增強(qiáng)，從而增強(qiáng)了對納米硒顆粒形貌的調(diào)節(jié)作用。

1.3 反應(yīng)條件對多糖共軛納米硒體系的性質(zhì)的影響

納米硒的合成條件會影響其形貌和尺寸。多糖類模板被確定后，硒源和模板的比例、還原劑和硒源的比例、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、是否超聲輔助制備都能影響納米硒的形貌和粒徑。表1總結(jié)了不同種類多糖和不同反應(yīng)條件對多糖-納米硒的形貌和粒徑的影響。

表1 不同反應(yīng)條件下的多糖-納米硒體系Table 1 Polysaccharide-nano-selenium system under different reaction conditions

Qiu 等以果膠（Pectin，PEC）為穩(wěn)定劑和分散劑制備納米硒體系，探討了硒源和模板的不同比例對納米硒制備的影響，研究發(fā)現(xiàn)較小尺寸和較高硒含量的PEC-SeNPs具有較高的抗氧化活性。當(dāng)Se/PEC比率從1:40增加到1:2時，PEC-SeNPs的粒徑從358.3 nm逐漸減小到242.5 nm；當(dāng)Se/PEC比率從1:2變?yōu)?4:3時，PEC-SeNPs的粒徑從 242.5 nm逐漸增大到330.3 nm。Cai等研究了四種不同質(zhì)量比（Se/LRP=1/20、1/15、1/10和 1/5）對犀牛多糖-納米硒（LRP-SeNPs）粒徑的影響，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Se/LRP比值從0增加到1/10時，LRP-SeNPs粒徑逐漸減小（從 670±20 nm 到 345±10 nm），當(dāng) Se/LRP比進(jìn)一步增加到1/5，粒徑反而增大（從345±10 nm到430±40 nm）。這是因?yàn)槎嗵菨舛冗^低時，體系中沒有足夠的模板分散納米硒，被還原的納米硒會團(tuán)聚形成沉淀；隨著多糖比例的逐漸增加，多糖上的羥基可以與納米硒結(jié)合，從而阻礙納米硒粒子的生長和聚集，達(dá)到分散和控制其粒徑的效果；但是當(dāng)多糖濃度進(jìn)一步增大時，多糖分子之間會相互聚集，活性羥基數(shù)量減少，多糖對納米硒的吸附作用減弱，復(fù)合物粒徑增大且達(dá)不到分散效果。

在以抗壞血酸作為還原劑的體系中大多數(shù)抗壞血酸和硒源的摩爾比在1:1～5:1范圍內(nèi)，理論上抗壞血酸和HSeO（硒源）以2:1的計量關(guān)系發(fā)生氧化還原反應(yīng)，過量的抗壞血酸能提供還原性的介質(zhì)，穩(wěn)定納米硒。鄭曉鳳等以桔梗多糖為模板制備了納米硒，結(jié)果表明，在一定范圍內(nèi)，隨著抗壞血酸和NaSeO比值的增加，納米硒的穩(wěn)定性逐漸提高，當(dāng)兩者的比值為2:1時，紫外吸光度比值達(dá)到最大并趨于穩(wěn)定，說明該比值下桔梗多糖-納米硒復(fù)合物的粒徑較小且分散性較好。

反應(yīng)時間和溫度也會影響納米硒的粒徑大小。王紅艷研究發(fā)現(xiàn)在一定范圍內(nèi)，隨著反應(yīng)時間的增加，吸光度增大。在4 h之后，吸光度最大且趨于平穩(wěn)，說明此時形成的納米硒溶液均勻且穩(wěn)定。陳琬雯利用殼聚糖作為穩(wěn)定劑合成納米硒，發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)溫度由 90 ℃增加到 120 ℃時，粒徑由 118 nm增加至170 nm，反應(yīng)溫度升高至150 ℃時，合成的納米硒粒徑峰增加到219 nm。說明納米硒的平均粒徑與反應(yīng)溫度可能存在正相關(guān)性，但其抗氧化活性隨著粒徑的增大而降低。通常，多糖-納米硒的合成在相對較低的溫度（25 ℃或37 ℃）下進(jìn)行。此外，超聲處理可減小多糖的尺寸并增加比表面積，提供足夠的活性位點(diǎn)，從而提高納米硒穩(wěn)定性和生物活性?？筛鶕?jù)不同的需求選擇合適的多糖以及合成條件構(gòu)建兼有納米硒和多糖的生理功效的復(fù)合物，在防病治病和營養(yǎng)保健等方面將有廣闊的應(yīng)用前景。在特殊實(shí)驗(yàn)條件下可以制備球形、螺旋管狀、棒狀、網(wǎng)狀等不同形貌的納米硒，可作為特殊材料在半導(dǎo)體、光電材料等領(lǐng)域發(fā)揮重要的應(yīng)用價值。

2 多糖載體構(gòu)建納米硒在抗腫瘤中的研究

癌癥是除心臟病及感染性疾病以外死亡率最高的疾病，每年因癌癥死亡的人數(shù)占所有疾病致死人數(shù)的四分之一，對公眾健康構(gòu)成巨大威脅。化療是癌癥的主要治療方法之一，雖然有效，但它受到抗腫瘤藥物的副作用和癌細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥性限制。為了進(jìn)一步治療癌癥，仍然需要新型高效低毒藥物。迄今為止，已有大量關(guān)于硒化物抗腫瘤的報道，硒補(bǔ)充劑被認(rèn)為是潛在的癌癥預(yù)防劑。納米硒具有比其他硒化合物更高的抗癌功效。筆者根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，對納米硒抗腫瘤機(jī)制以及應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)，希望能對后續(xù)研究方向提供新思路。

2.1 多糖載體構(gòu)建納米硒抗腫瘤機(jī)理

多糖和納米硒組合展現(xiàn)出很高的抗腫瘤活性，硒元素通常在抗腫瘤中發(fā)揮主要作用。納米硒的抗癌機(jī)制主要包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，增強(qiáng)免疫力等以顯示其抗腫瘤活性?，F(xiàn)有研究表明納米硒的抗腫瘤作用主要通過提高癌細(xì)胞胞內(nèi)活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平，導(dǎo)致線粒體膜電位下降，進(jìn)而使線粒體損傷誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。多糖-納米硒結(jié)合物通過癌細(xì)胞的內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)，然后觸發(fā)凋亡信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，圖2為多糖修飾的納米硒誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制。楊聰聰通過流式細(xì)胞術(shù)、免疫熒光實(shí)驗(yàn)與Western blot實(shí)驗(yàn)表明黃芪多糖-納米硒（AP-SeNPs）可以通過激活線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，同時還可以誘導(dǎo)細(xì)胞的不完全自噬，增強(qiáng)APSeNPs對乳腺癌細(xì)胞的抑制作用。竹蓀多糖-納米硒復(fù)合物（DP1-SeNPs）能夠很好的抑制人體多種腫瘤細(xì)胞的增殖，其抗增殖活性與細(xì)胞核濃縮、染色體團(tuán)聚、DNA斷裂和S期細(xì)胞阻滯等典型的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象有關(guān)。DP1-SeNPs誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制是促進(jìn)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白的表達(dá)，激活Caspase-3、-8和-9，促進(jìn)ROS過度產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體功能障礙。此工作的結(jié)論與本課題組前期對多糖-納米硒抗腫瘤機(jī)理相關(guān)研究一致，葡聚糖-納米硒（Glucan-SeNPs）和葡聚糖-迷迭香酸-葡聚糖（Glucan-RA-SeNPs）均通過激活Caspase-3和Caspase-9誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，且Glucan-RA-SeNPs有著更強(qiáng)的誘導(dǎo)能力，這項(xiàng)工作為改善基于多糖載體穩(wěn)定納米硒的結(jié)構(gòu)提出了可行的策略。除了直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡外，硒和多糖的組合可以增強(qiáng)免疫力以顯示抗腫瘤活性。Mao等發(fā)現(xiàn)灰樹花多糖和納米硒的結(jié)合物（Se-GP11）在體外對HepG-2細(xì)胞無毒性作用，但在體內(nèi)可顯著抑制HepG2腫瘤的生長。它增加了相對胸腺和脾臟指數(shù)、血清腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素2水平。此外，與對照組相比，Se-GP11促進(jìn)了RAW264.7的吞噬作用和一氧化氮的產(chǎn)生。結(jié)果表明，Se-GP11可能通過提高荷瘤小鼠的免疫功能而顯示其抗腫瘤活性。這些結(jié)果表明，多糖-納米硒可能是作為人類癌癥化學(xué)預(yù)防劑的候選物，使用多糖作為表面裝飾劑的策略可能是提高納米材料細(xì)胞吸收和抗癌功效的高效方法。

圖2 多糖修飾的納米硒誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的信號通路Fig.2 Signal pathway of polysaccharide-modified nano-selenium inducing tumor cell apoptosis

2.2 多糖載體構(gòu)建納米硒在抗腫瘤中的應(yīng)用

基于多糖的硒納米粒子由于其優(yōu)異的理化性能和生物活性，在食品、醫(yī)藥、和農(nóng)業(yè)等眾多領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。多糖-納米硒在醫(yī)藥方面的應(yīng)用主要體現(xiàn)在靶向給藥和協(xié)同抗腫瘤藥物的抑制腫瘤細(xì)胞方面。

2.2.1 多糖-納米硒復(fù)合物靶向抗腫瘤 近年來，一些活性多糖被用來制作癌癥輔助治療劑，以期改善治療效果。納米材料具有尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)并且對癌細(xì)胞和正常細(xì)胞具有較強(qiáng)的選擇性，這種高選擇性主要通過實(shí)體瘤的高通透和滯留效應(yīng)（Enhanced permeability and retention effect，EPR）來實(shí)現(xiàn)的。Ping等利用具有高抗腫瘤活性的高度支化的-（1→3）-D-葡聚糖（AF1）為模板，通過 Se-O 鍵將平均粒徑為46 nm的球形硒納米粒子包埋在AF1中空納米纖維的空腔中，形成了高度穩(wěn)定和分散性良好的硒納米粒子。體外和體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，AF1-Se納米復(fù)合材料顯著增強(qiáng)了癌細(xì)胞對硒納米粒子的攝取，增強(qiáng)了納米硒對癌細(xì)胞的殺傷能力，且對正常細(xì)胞的損傷較小。隨著Se含量的增加，AF1-Se對MCF-7細(xì)胞的抑制率從25%增加到75%，遠(yuǎn)高于單獨(dú)使用AF1處理時的抑制率。Jiang等采用龍須菜多糖修飾納米硒（GLP-SeNPs），發(fā)現(xiàn)其在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間表現(xiàn)出高度的選擇性。GLP對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞毒性顯著增強(qiáng)。因?yàn)镚LP可以識別并結(jié)合U87細(xì)胞膜中過度表達(dá)的整合素受體，GLP-SeNPs對U87細(xì)胞的生物選擇性高于C6細(xì)胞。內(nèi)化GLPSeNPs通過激活p53和MAPK的細(xì)胞信號通路，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)ROS下調(diào)，從而加速細(xì)胞凋亡。由GLP修飾的SeNPS的腫瘤靶向性設(shè)計可能為有效的抗母細(xì)胞瘤藥物遞送提供可行的解決方案。

然而上述靶向多為被動靶向，在靶向腫瘤細(xì)胞的同時還可能有少部分進(jìn)入到正常組織，從而對正常組織造成一定的損傷。因此為進(jìn)一步提高納米硒的靶向性，通過高分子聚合物以及生物大分子等對納米材料表面修飾?；谂潴w受體識別系統(tǒng)，通過表面修飾配體、多糖等聚合物等提高納米硒的靶向性，使其以主動靶向的方式進(jìn)入癌細(xì)胞，納米硒對癌細(xì)胞具有較高的選擇性，可以優(yōu)先在癌細(xì)胞中聚集并發(fā)揮抗腫瘤作用，進(jìn)而增強(qiáng)納米硒的抗癌效果。如透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）受體 CD44大量存在于各種癌細(xì)胞中，如HepG2細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、A549細(xì)胞等。為了提高納米硒對腫瘤細(xì)胞的靶向性，Yu等將HA修飾到納米硒顆粒（SeNPs）上，隨后負(fù)載阿霉素（Doxorubicin，DOX），利用HA和CD44之間的特異性識別作用制備了具有腫瘤靶向功能的硒納米顆粒（HA-Se@DOX）。研究發(fā)現(xiàn)HA-Se@DOX在使用劑量下不會對主要器官造成損害，且HA-Se@DOX在體外和體內(nèi)抗腫瘤活性強(qiáng)于游離DOX和Se@DOX，說明該策略顯著增強(qiáng)了納米硒對癌細(xì)胞中的靶向性，為癌癥治療提供了一種新的治療策略。

2.2.2 多糖納米硒載體負(fù)載抗腫瘤藥物協(xié)同抗腫瘤多糖-納米硒不但能夠單獨(dú)發(fā)揮抗腫瘤作用，還可以作為載體，與抗腫瘤藥物發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。這些材料的納米尺寸可以被各種類型的細(xì)胞有效吸收，并在靶點(diǎn)處累積藥物，減弱單獨(dú)使用抗腫瘤藥物時的毒副作用。例如，順鉑治療的臨床療效在很大程度上受到順鉑耐藥性的限制，而順鉑耐藥性與缺氧誘導(dǎo)因子1的激活有關(guān)，但納米硒可以減弱由順鉑誘導(dǎo)的ROS應(yīng)激反應(yīng)，并在順鉑發(fā)揮治療作用的同時阻止缺氧誘導(dǎo)因子1的激活，以此來降低順鉑耐藥中的副作用，并發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。Zhang等利用分子間的靜電相互作用，制備了負(fù)載著順鉑藥物的殼聚糖-納米硒復(fù)合物，經(jīng)表征后發(fā)現(xiàn)殼聚糖-納米硒復(fù)合物是殼核結(jié)構(gòu)，殼聚糖作為外殼包覆著順鉑-納米硒。此外，他們還發(fā)現(xiàn)殼聚糖-納米硒對順鉑的抗腫瘤作用具有協(xié)同作用，能增強(qiáng)順鉑藥物的藥效并降低其副作用。Yu等的研究也發(fā)現(xiàn)了相類似的結(jié)論，他們利用半乳糖（Galactose，GA）和去唾液酸糖蛋白受體（ASGR）之間的特異性識別作用，用半乳糖作為腫瘤靶向部分對納米硒進(jìn)行修飾以制備半乳糖-納米硒載體（GA-SeNPs），然后將阿霉素（Doxorubicin，DOX）負(fù)載到GA-SeNPs表面以提高阿霉素對腫瘤細(xì)胞的抑制作用。與游離DOX和Se@DOX相比，GA-Se@DOX在抑制HepG2細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡方面表現(xiàn)更優(yōu)異。Wu等制備了果膠穩(wěn)定的硒納米粒子并負(fù)載黃素（果膠-納米硒-姜黃素），與游離姜黃素和果膠-納米硒相比，果膠-納米硒-姜黃素表現(xiàn)出更好的水溶性、分散性和儲存穩(wěn)定性，而且還展現(xiàn)出更高的自由基清除能力和抗氧化能力；體外抗腫瘤活性試驗(yàn)表明，果膠-納米硒-姜黃素復(fù)合物能抑制HepG2細(xì)胞的生長，且抑制效果在一定范圍內(nèi)隨著果膠-納米硒-姜黃素復(fù)合物的濃度提升而升高，呈現(xiàn)出濃度依賴性。由此來看，多糖-納米硒載體是一種優(yōu)良的活性物質(zhì)負(fù)載平臺，無論是作為藥物載體還是具抗腫瘤作用的活性物質(zhì)，均能提高它們的水溶性、穩(wěn)定性和生物活性，為腫瘤治療提供了一種新方案，相關(guān)研究成果為癌癥群體帶來了新希望，對人類抗腫瘤事業(yè)的發(fā)展具有積極意義。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，納米硒作為一種高效低毒的制劑，在抗癌方面展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景。相比于其他模板，多糖類物質(zhì)以其穩(wěn)定、生物相容性高等特點(diǎn)顯示出巨大的潛力。筆者所在課題組就基于多糖微/納載體合成了多種類型的納米硒，其在體外抗氧化以及抗腫瘤方面顯現(xiàn)出較高的活性。近期許多學(xué)者提出了抗腫瘤的新靶點(diǎn)：多糖靶點(diǎn)，并進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明，多糖物質(zhì)有望成為腫瘤細(xì)胞靶向的潛在物質(zhì)。因此，以多糖為模板制備納米硒，可以提高納米硒對腫瘤細(xì)胞的識別能力，同時還可以保留多糖類物質(zhì)所具有的特殊功效。此外，多糖-納米硒既可以作為單獨(dú)的抗腫瘤藥物，還可以作為抗腫瘤藥物的載體與抗腫瘤藥物聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。選擇合適的多糖以及合成條件可以構(gòu)建理想的納米顆粒，這拓寬了其作為納米營養(yǎng)素或藥物載體在食品、醫(yī)療和制藥領(lǐng)域的應(yīng)用。但目前，對多糖-納米硒復(fù)合物的研究僅僅停留在體系的構(gòu)建以及生物活性的研究上，對其生物學(xué)效應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制和硒化學(xué)形式尚未完全了解，相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和研究工作的不斷深入，多糖-納米硒材料在抗癌、藥物載體等領(lǐng)域?qū)⑷〉迷絹碓綇V闊的應(yīng)用。