不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病一例

李 倩 張 勇 尹 斌 陳 濤 涂 媛

1遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州遵義，563000；2成都市第二人民醫(yī)院皮膚科，四川成都，610017；3成都市第二人民醫(yī)院病理科，四川成都，610017

臨床資料患者，女，65歲。因反復(fù)左上肢結(jié)節(jié)、斑塊、流膿伴疼痛7年，累及右上肢1年就診。患者7年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左上肢結(jié)節(jié)，逐漸增大融合成斑塊，表面破潰、流膿伴疼痛不適。遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行分泌物真菌培養(yǎng)及組織病理檢查后考慮診斷“皮膚毛霉病”，給予口服伊曲康唑膠囊100 mg每日2次，治療2個(gè)月后，病情好轉(zhuǎn)自行停藥。1年前皮損逐漸累及右上肢，表現(xiàn)為斑塊、潰瘍、流膿伴明顯疼痛，多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予抗真菌治療(具體用藥不詳)后病情無(wú)明顯緩解。既往2型糖尿病病史3年，未規(guī)范治療，血糖控制情況不詳。

體格檢查:內(nèi)科系統(tǒng)查體無(wú)明顯異常。皮膚科查體：左手各手指腫脹明顯，左手背可見(jiàn)少許褐色痂皮，雙上肢可見(jiàn)邊界較清的浸潤(rùn)性紅色斑塊，伴數(shù)個(gè)黃豆至甲蓋大小的潰瘍，可見(jiàn)肉芽組織及血性、膿性分泌物，觸痛明顯(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血漿降鈣素原、感染標(biāo)志物、糖化血紅蛋白、T淋巴細(xì)胞亞群等未見(jiàn)異常。胸部CT及雙上肢動(dòng)靜脈彩超未見(jiàn)明顯異常。左手背皮損組織病理示：表皮棘層肥厚伴角化不全，真皮全層多灶肉芽腫形成伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，膠原纖維變性并累及皮下脂肪；PAS(-)(圖2)。真菌培養(yǎng)可見(jiàn)白色絨毛狀菌落生長(zhǎng)(圖3a)，鏡下表現(xiàn)為粗大、無(wú)分隔菌絲，可見(jiàn)圓形孢子囊(圖3b)?；颊咂p處組織樣品外送四川金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心行DNA-病原微生物宏基因組測(cè)序結(jié)果示不規(guī)則毛霉。診斷：不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病。治療：患者拒絕予兩性霉素B治療，遂給予復(fù)方甘草酸苷注射液120 mg靜滴 每日1次,伊曲康唑膠囊200 mg口服 每日2次,外用夫西地酸乳膏、局部臭氧水療等治療12天后潰瘍面分泌物減少，局部腫脹、疼痛減輕，病情好轉(zhuǎn)出院，出院后電話(huà)隨訪(fǎng)失訪(fǎng)。

圖1 (雙上肢皮損)1a、1b：左手各手指腫脹明顯，左手背可見(jiàn)少許褐色痂皮，雙上肢可見(jiàn)邊界較清的浸潤(rùn)性紅色斑塊，表面伴數(shù)個(gè)黃豆至甲蓋大潰瘍，可見(jiàn)肉芽組織及少許血性、膿性分泌物，觸痛明顯 圖2 左手背皮損組織病理:表皮棘層肥厚伴角化不全，真皮全層多灶肉芽腫形成伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)；PAS(-)(2a：HE，×200；2b：HE，×400；2c：PAS，×400) 圖3 3a:皮損組織培養(yǎng)見(jiàn)白色絨毛狀菌落生長(zhǎng)(馬鈴薯瓊脂培養(yǎng)基，第3天)；3b:菌落染色后鏡下見(jiàn)粗大、無(wú)分隔菌絲，可見(jiàn)圓形孢子囊(棉蘭染色，×40)

討論毛霉病是一種由毛霉目真菌引起的血管侵襲性感染，主要發(fā)生于控制欠佳的糖尿病患者和免疫抑制的個(gè)體。毛霉菌在自然界中廣泛存在，可通過(guò)吸入孢子、攝入污染的食物或直接接種于破損的皮膚等途徑傳播[1,2]。根據(jù)宿主的免疫狀態(tài)、感染程度和受累器官，毛霉病可分為鼻-眶-腦型毛霉病、肺型毛霉病、皮膚型毛霉病、播散性毛霉病等[3]。皮膚型毛霉病是臨床上第三常見(jiàn)的毛霉病類(lèi)型，早期可表現(xiàn)為浸潤(rùn)性結(jié)節(jié)、斑塊，若不及時(shí)干預(yù)，短期內(nèi)局部組織可出現(xiàn)進(jìn)行性壞死、焦痂，嚴(yán)重者可通過(guò)血行播散到其他部位，易危及生命[4]。不規(guī)則毛霉是毛霉目中一種獨(dú)特的致病菌株，于1991年首次在中國(guó)毛霉病患者皮損處分離出此菌。作為引起我國(guó)皮膚型毛霉病最常見(jiàn)的致病菌，不規(guī)則毛霉所致皮膚感染的臨床特征不同于經(jīng)典毛霉病，該病好發(fā)于免疫功能健全的患者，發(fā)病前多有外傷、手術(shù)史，主要的感染途徑是種植性感染，常累及面部、四肢等暴露部位，皮損進(jìn)展緩慢，臨床誤診率高，大部分病人皮損發(fā)展為壞死、焦痂時(shí)才被注意，此外，由其他毛霉菌目所致皮膚型毛霉病常引起播散性疾病，而不規(guī)則毛霉多導(dǎo)致局部皮膚感染，較少出現(xiàn)臟器損害[4]。目前尚未出現(xiàn)針對(duì)皮膚型毛霉病的血清學(xué)檢測(cè)方法，真菌培養(yǎng)及鏡檢可從菌落形態(tài)與結(jié)構(gòu)上初步判斷致病真菌的類(lèi)型，組織病理檢查顯示真皮內(nèi)大量炎性細(xì)胞(包括組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和多核巨細(xì)胞等)浸潤(rùn),可見(jiàn)寬大、無(wú)隔菌絲為診斷皮膚型毛霉病的金標(biāo)準(zhǔn)，分子生物學(xué)鑒定可進(jìn)一步識(shí)別致病菌種[5,6]。

本例患者為老年女性，起病緩，病程長(zhǎng)。既往有2型糖尿病病史，未規(guī)范治療。因反復(fù)雙上肢結(jié)節(jié)、斑塊、流膿伴疼痛就診。病程中無(wú)肺部、胃腸道等系統(tǒng)性受累表現(xiàn)，結(jié)合組織病理、真菌培養(yǎng)及鏡檢、DNA-病原微生物宏基因組測(cè)序結(jié)果符合不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病。皮膚型毛霉病皮損類(lèi)型多樣，可表現(xiàn)為丘疹、斑塊、潰瘍、組織壞死、焦痂等[2]，早期皮損無(wú)特異性，因此在臨床上應(yīng)注意與血管炎、壞疽型膿皮病、壞死性筋膜炎、曲霉病等進(jìn)行鑒別。目前研究表明兩性霉素B是治療毛霉病的一線(xiàn)藥物，其治療劑量及持續(xù)時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者的病情進(jìn)行個(gè)性化處理[6]。在唑類(lèi)抗真菌藥中，泊沙康唑和艾沙康唑是抗毛霉活性最強(qiáng)的藥物，可用于兩性霉素B無(wú)效或不耐受者，同時(shí)也可用于毛霉病患者的搶救性治療，而對(duì)于無(wú)明顯免疫缺陷的皮膚型毛霉病患者，伊曲康唑聯(lián)合外科治療可能取得較好療效[1,7,8]。在抗真菌治療過(guò)程中應(yīng)注意心律失常、肝腎功能異常、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[9]。文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，對(duì)于未經(jīng)充分治療、隨訪(fǎng)且易感因素未永久逆轉(zhuǎn)的患者，其復(fù)發(fā)率將會(huì)大大增加。因此，為了避免病情反復(fù)發(fā)作，對(duì)于該類(lèi)感染的患者應(yīng)及時(shí)控制基礎(chǔ)疾病及逆轉(zhuǎn)潛在的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，建議在治療皮膚型毛霉病之前對(duì)患者的免疫功能、血管受累程度和感染部位進(jìn)行全面評(píng)估，對(duì)于嚴(yán)重血管受累的患者早期使用兩性霉素 B治療[10]，若單一的抗真菌藥物治療效果不理想，可根據(jù)皮膚受累情況聯(lián)合外科手段治療。此外，建議正在服用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的患者停止服用或盡量減少劑量，嚴(yán)格隨訪(fǎng)，警惕復(fù)發(fā)跡象及播散性感染。