毛發(fā)紅糠疹的治療進(jìn)展

朱慧英 楊寶琦

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

毛發(fā)紅糠疹(pityriasis rubra pilaris, PRP)是一種少見(jiàn)的慢性炎癥性、丘疹鱗屑性皮膚病，臨床特征包括紅棕色毛囊角化性丘疹，橙紅色鱗屑性斑塊，島狀正常皮膚以及掌跖角化過(guò)度，可發(fā)展為紅皮病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1,2]。1835年，Claudius Tarral首次描述這種疾病，1889年Besnier將其命名為毛發(fā)紅糠疹，并沿用至今[2-4]。1980年Griffiths根據(jù)PRP患者的發(fā)病年齡，臨床特征等將其分為5種亞型，1995年Miralles提出第6種亞型，即與HIV相關(guān)的PRP[2,4]。盡管認(rèn)為經(jīng)典型PRP有自發(fā)緩解趨勢(shì)，但臨床上PRP常顯示一個(gè)長(zhǎng)期和治療抵抗的過(guò)程[3]。目前尚無(wú)針對(duì)PRP的治療指南,其治療建議主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)、病例報(bào)告、小型病例系列及回顧性研究，包括局部治療，光療，系統(tǒng)性維A酸類藥物，甲氨蝶呤，環(huán)孢素，生物制劑等。

1 局部治療

局部治療是PRP的基本治療，常見(jiàn)的局部療法包括潤(rùn)膚劑，糖皮質(zhì)激素、水楊酸、維A酸類藥物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素D3衍生物等，治療結(jié)果各不相同[1]。其中外用潤(rùn)膚劑進(jìn)行皮膚護(hù)理是所有PRP患者治療的基礎(chǔ)，有助于提高皮膚的水合作用，修復(fù)皮膚屏障，緩解皮膚干燥、瘙癢癥狀，且安全性高，建議貫穿整個(gè)病程[4]。糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用，也常用于PRP的局部治療，不良反應(yīng)與藥物效價(jià)、治療時(shí)間和作用部位有關(guān)，應(yīng)注意皮膚萎縮等風(fēng)險(xiǎn)，不宜大面積、長(zhǎng)期使用[1,2]。5%～20%的水楊酸具有角質(zhì)溶解、剝脫作用，可用于角化過(guò)度部位，并可促進(jìn)其它外用藥物的滲透，長(zhǎng)時(shí)期、大面積使用有水楊酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[1]。維A酸類藥物，如0.05%的維A酸軟膏，可調(diào)節(jié)表皮的增生和分化，促進(jìn)皮膚正常角化，部分患者可能出現(xiàn)皮膚刺激癥狀[2]。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，如他克莫司和吡美莫司，可抑制T細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，減少T細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)作用，不良反應(yīng)主要為局部刺激癥狀[1]。維生素D3類似物，代表藥物有卡泊三醇、他卡西醇等，能抑制皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增生和誘導(dǎo)其分化，不良反應(yīng)主要是皮膚刺激癥狀，應(yīng)注意大量外用后血清鈣上升的風(fēng)險(xiǎn)，不宜全身大面積、長(zhǎng)期使用[1]。在一項(xiàng)包含100例PRP患者的病例系列中，潤(rùn)膚劑、糖皮質(zhì)激素、水楊酸被認(rèn)為是最有幫助的局部治療[3]。局部治療很少作為單一療法治療PRP,通常與物理治療和系統(tǒng)治療聯(lián)合使用，難以得出單藥有效率。兒科患者或病變局限者(IV型)對(duì)局部治療反應(yīng)較好，可考慮單用局部治療[2,4]。

2 光療

光療是一種有效且耐受性良好的物理療法，減少局部治療的需要，其中窄譜UVB(NB-UVB)和補(bǔ)骨脂素UVA(PUVA)和UVA1光療具有重要意義，已被廣泛用于銀屑病、特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、光敏性皮膚病和扁平苔蘚等多種皮膚病[1]。治療原理涉及抑制免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制DNA復(fù)制，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子濃度等[1-4]。然而，光療對(duì)PRP的應(yīng)答率僅為7.7%(1/13)～31%(17/55)[1,3]。一項(xiàng)病例系列中，3例患者嘗試使用NB-UVB，均未成功[5]。光療常與維A酸類藥物聯(lián)合，阿維A聯(lián)合PUVA、窄譜UVB、UVA1已在一些文獻(xiàn)中報(bào)道有效[1,2,4,6]。光療的一般耐受性良好，其中NB-UVB可用于兒童和妊娠期，短期不良反應(yīng)包括紅斑、皮膚干燥、瘙癢、水皰等，一般可通過(guò)劑量調(diào)整和加強(qiáng)潤(rùn)膚劑使用而緩解，長(zhǎng)期不良反應(yīng)有光老化，其致癌性目前尚有爭(zhēng)議。PRP對(duì)光療的反應(yīng)似乎是矛盾的，一方面有報(bào)道顯示光療對(duì)PRP有積極療效，另一方面，也有報(bào)道稱其有誘發(fā)或加重PRP的潛在風(fēng)險(xiǎn)，所以建議在光療前進(jìn)行相關(guān)檢查[2,4]。

3 系統(tǒng)治療

3.1 維A酸類藥物 維A酸類藥物是維生素A的衍生物，通過(guò)作用于核內(nèi)維A酸(RARs)，具有抗炎、抗增殖、調(diào)節(jié)免疫等作用[1,6]。維A酸類藥物被認(rèn)為是PRP的一線系統(tǒng)性治療，包括異維A酸、阿維A、阿維A酯、阿利維A酸等，平均8.1周起效，12～24周治療反應(yīng)明顯，總體良好應(yīng)答率為42%[1,2,4,6]。

異維A酸的推薦劑量為0.5～1 mg/kg·d，兩篇綜述報(bào)道其顯著改善率分別為69.6%(16/23)和61.1%(102/167)[1,7]。

阿維A酸的推薦劑量為0.5 mg/kg·d[7]。不同文獻(xiàn)中報(bào)道的阿維A的顯著改善率差異較大，兩篇綜述報(bào)道其顯著改善率分別為36%(27/75)和24.7%(43/174)[1,7]，兩篇病例系列中則分別為50%(5/10)和46.2%(6/13)[5,8]，而另一項(xiàng)大型病例系列報(bào)道其良好應(yīng)答率僅為19%[9]。阿維A酯與阿維A同為第二代維A酸類藥物，有文獻(xiàn)報(bào)道其顯著改善率為47%(54/115)，平均19.6周起效[7]。

阿利維A酸是一種新型維A酸類藥物，與其它同類藥物相比，在PRP治療方面顯示更高的療效和較低的不良反應(yīng)[10-12]。推薦劑量為30 mg/d，目前有6篇文獻(xiàn)共10例接受阿利維A酸治療的PRP患者被報(bào)道，其中5例對(duì)阿維A無(wú)效，均給予阿利維A酸30 mg/d口服，9例患者皮膚狀況顯著改善，瘙癢和鱗屑在數(shù)周內(nèi)(4～8周)消失，1例獲得部分改善[10-15]。

維A酸類藥物的不良反應(yīng)主要有皮膚黏膜干燥、血脂異常、致畸、骨骺早期閉合、轉(zhuǎn)氨酶升高等，育齡期婦女應(yīng)注意避孕，異維A酸停藥3個(gè)月內(nèi)避免懷孕，阿維A停藥3年內(nèi)避免懷孕[1,2,7]。維A酸類藥物對(duì)青少年P(guān)RP也有良好的療效，短期使用耐受性良好[2]。

在維A酸類藥物中，異維A酸和阿利維A酸似乎比阿維A更有效，且洗脫期更短，此外，考慮到阿利維A酸雖然有很好的療效報(bào)道，但發(fā)表的病例數(shù)量有限，其療效須謹(jǐn)慎解釋，建議異維A酸作為PRP的一線治療[7]。

3.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一種葉酸代謝拮抗劑，通常被視為維A酸類藥物的替代或輔助治療，可用于對(duì)維A酸類藥物抵抗或禁忌的PRP患者，被建議作為PRP的二線治療[2,4,6,7]。推薦劑量為15～25mg/w，皮下注射似乎比口服效果好，治療4～8周可觀察到改善[1,16]。有文獻(xiàn)報(bào)道甲氨蝶呤的良好應(yīng)答率為33.1%(53/160)[7]。而其他研究則報(bào)道其有更高的顯著改善率(55%～71.4%)且耐受性良好[1,9,16]。目前關(guān)于甲氨蝶呤在PRP兒童中使用的數(shù)據(jù)有限[2]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：肝毒性、骨髓抑制、感染、脫發(fā)、胃腸道紊亂、致畸[1,2]。

3.3 環(huán)孢素 環(huán)孢素是一種免疫抑制劑，可選擇性抑制T細(xì)胞，無(wú)骨髓毒性，常規(guī)劑量為2.5～5 mg/kg·d[1]。可被視為PRP的一種治療選擇，因?yàn)樗鹦а杆?3.7周觀察到治療反應(yīng))，然而，其治療數(shù)量少，療效證據(jù)薄弱且不一致，安全性不佳，特別是在老年患者中，限制了其在PRP中的應(yīng)用[2,7]。一篇綜述回顧了30例接受環(huán)孢素治療的PRP患者，其中大多數(shù)患者病變惡化或無(wú)明顯改善[1]。另一篇綜述報(bào)道其改善率僅為11.8%[7]。一項(xiàng)大型病例系列報(bào)道其良好應(yīng)答率為27.3%，不良事件頻發(fā)，超過(guò)1/2患者因此停藥[9]。主要不良反應(yīng)包括腎毒性、高血壓、多毛，增加淋巴瘤發(fā)生率、牙齦增生等[1]。

3.4 阿普來(lái)特(Apremilast) 阿普來(lái)特通過(guò)抑制磷酸二酯酶4(PDE4)，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，從而降低促炎因子水平(TNF、IL-17、IL-23)，達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的結(jié)果。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道不適、頭痛[17-21]。我們?cè)赑ubmed檢索出5篇病例報(bào)告，均對(duì)既往治療無(wú)效，給予阿普來(lái)特4～8周明顯改善，2～6個(gè)月后幾乎完全清除，隨訪6～7個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)及嚴(yán)重不良反應(yīng)[17-21]。

4 生物制劑

PRP患者皮損中促炎固有細(xì)胞因子(TNF、IL-12、IL-23)和適應(yīng)性T細(xì)胞因子(IL-17A、IL-22)的上調(diào)為靶向抑制TNF、IL-23/Th17通路治療PRP提供了理論支持[4,23,24]。最近的研究表明IL-23/Th17通路可能在PRP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了核心作用[23]。生物制劑在PRP中的使用是一種超適應(yīng)癥用藥，主要用于對(duì)傳統(tǒng)藥物療效不佳的嚴(yán)重難治性PRP患者，通常按照銀屑病治療方案用藥。生物制劑被證明在嚴(yán)重難治性PRP中具有快速顯著療效和良好的安全性，平均4.6周觀察到治療反應(yīng)，明顯清除率達(dá)50%～78%[22]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道生物制劑單藥或聯(lián)合治療難治性PRP的成功率分別為81.1%和87.5%[25]。應(yīng)注意其有增加嚴(yán)重感染和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[22,24]。PRP生物制劑治療見(jiàn)表1。

表1 PRP的生物制劑治療

4.1 TNF-α抑制劑 TNF-α抑制劑是PRP中應(yīng)用最廣泛的一類生物制劑，包括英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗。英夫利昔單抗是迄今報(bào)道應(yīng)用最多的生物制劑，顯著改善率為57.1%～72%，大多在2～6周(平均3.8周)起效，最快在4周后出現(xiàn)完全清除[1,2,7,22]。依那西普大多在6～8周起效，顯著改善率為53.3%～72.8%[1,7,22]。阿達(dá)木單抗1～6周(平均3.5周)起效，顯著改善率為46.4%～61%[1,7,22]。值得注意的是一種TNF-α抑制劑治療失敗后可考慮繼續(xù)選擇其它同類藥物[2]。結(jié)合上述三種TNF-α抑制劑的有效率、用藥經(jīng)驗(yàn)及藥物成本，我們建議首選依那西普，治療失敗后可選擇英夫利昔或阿達(dá)木單抗。

4.2 烏司奴單抗 烏司奴單抗是一種針對(duì)IL-12/23 p40亞基的單克隆抗體，既往報(bào)道其顯著改善率為62.5%～78%，大多在2～4周起效，4～16周獲得顯著或完全改善[1,7,9,22,26]。伴CARD14基因突變的PRP患者常有PRP陽(yáng)性家族史，發(fā)病年齡早，且通常對(duì)甲氨蝶呤、維A酸類藥物、TNF-α抑制劑抵抗，但對(duì)烏司奴單抗反應(yīng)良好，是這組患者的首選治療方案[27]。Aragón-Miguel等[28]報(bào)道11例PRP患者，9例維A酸類藥物無(wú)效，3例合并CARD14突變，烏司奴單抗治療后在數(shù)天至8周內(nèi)病情好轉(zhuǎn)，最終均達(dá)到完全清除。5例難治性PRP給予烏司奴單抗單藥治療，4～8周迅速改善，3次注射后4例完全緩解，1例部分改善，隨訪13～15個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)，認(rèn)為可作為一線治療[29]。

4.3 IL-23 p19亞基抑制劑 IL-23 p19亞基抑制劑包括瑞莎珠單抗、古塞奇尤單抗和蒂爾他昔單抗。目前有6例PRP患者被報(bào)道使用瑞莎珠單抗治療，其中4例患者在4～28周獲得顯著改善，16～76周完全清除，隨訪1年未見(jiàn)復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)[30-34]。3例PRP患者接受古塞奇尤單抗治療，均在16～24周內(nèi)獲得顯著改善，未見(jiàn)不良事件，后者隨訪9個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)[35,36]。2例PRP患者被報(bào)道使用蒂爾他昔單抗治療，均有顯著療效，分別在8周和16周獲得完全緩解[37,38]。

4.4 IL-17抑制劑

4.4.1 司庫(kù)奇尤單抗 司庫(kù)奇尤單抗是一種IL-17A拮抗劑，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其在難治性PRP治療中顯示出快速、顯著的效果。我們?cè)赑UBMED和知網(wǎng)檢索出11篇文獻(xiàn)共14例接受司庫(kù)奇尤單抗治療的PRP患者(11例Ⅰ型，2例Ⅱ型，1例Ⅴ型)，其中13例對(duì)阿維A抵抗，11例對(duì)甲氨蝶呤或環(huán)孢素抵抗，7例對(duì)TNF-α抑制劑抵抗，3例對(duì)烏司奴單抗抵抗，但對(duì)司庫(kù)奇尤單抗顯示出快速的臨床反應(yīng)和持續(xù)緩解，大部分患者在1～4周內(nèi)紅斑、脫屑、瘙癢等獲得改善，4～12周內(nèi)明顯緩解，甲損害及掌跖角化恢復(fù)較慢，完全恢復(fù)大約需要6個(gè)月以上。司庫(kù)奇尤單抗的總體反應(yīng)率為92.9%(13/14)，完全清除率為71.4%(10/14)，部分改善率為21.4%(3/14)，總體耐受性良好，隨訪3～18個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)[39-49]。

4.4.2 依奇珠單抗 依奇珠單抗是一種針對(duì)IL-17A的人源化IgG4單克隆抗體[8]。關(guān)于依奇珠單抗治療PRP，目前已有5個(gè)病例報(bào)告以及2項(xiàng)前瞻性研究發(fā)表。病例報(bào)告中的5例患者均對(duì)阿維A抵抗，2例對(duì)甲氨蝶呤抵抗，2例對(duì)TNF-α抑制劑抵抗，依奇珠單抗治療2～12周后改善，4～24周后紅斑、鱗屑幾乎完全清除，隨訪8～12個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)及嚴(yán)重不良事件[50-54]。兩項(xiàng)為期24周的關(guān)于依奇珠單抗治療嚴(yán)重難治性PRP的前瞻性研究顯示，58.0%(7/12)和63.6%(7/11)的患者分別在6.9周和24周獲得PASI-50，生活質(zhì)量明顯改善，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件[8，55]。

4.4.3 柏達(dá)魯單抗 柏達(dá)魯單抗是一種IL-17受體拮抗劑(IL-17RA)，由于IL-17RA由IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F和IL-17A/F共享，因此與司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗相比，柏達(dá)魯單抗不僅阻斷IL-17A，還阻斷IL-17C、IL-17E、IL-17F和IL-17A/F的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而更大程度上抑制IL-17炎癥通路[56]。關(guān)于柏達(dá)魯單抗治療PRP，目前有3篇病例報(bào)道發(fā)表(2例Ⅰ型，1例Ⅴ型)，均對(duì)既往治療無(wú)效，柏達(dá)魯單抗4周內(nèi)明顯改善，8～10周獲得完全清除，隨訪5～6個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)[56-58]。

5 小結(jié)

PRP治療方案的選擇，應(yīng)考慮患者的病情嚴(yán)重程度，合并疾病，既往治療情況，心理預(yù)期及藥物成本等。局部治療應(yīng)作為基礎(chǔ)治療，光檢測(cè)耐受者可結(jié)合光療。輕型或局限性PRP可考慮單用局部治療，否則應(yīng)聯(lián)合系統(tǒng)治療，維A酸類藥(尤其是異維A酸)作為一線治療，維A酸類藥物聯(lián)合甲氨蝶呤或環(huán)孢素作為二線治療，考慮到生物制劑的藥物成本和治療經(jīng)驗(yàn)，將其作為三線治療，但隨著藥物成本的下降和治療經(jīng)驗(yàn)的增加，生物制劑將成為PRP最有前景的治療選擇。Ⅵ型PRP同時(shí)進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。對(duì)于嚴(yán)重難治性PRP且經(jīng)濟(jì)能力允許的患者，可考慮將生物制劑作為此類患者的一線治療，大多顯示快速、顯著的療效且一般耐受性良好。

6 存在問(wèn)題

目前關(guān)于PRP治療大多為病例報(bào)道或小型病例系列，證據(jù)質(zhì)量不佳，未來(lái)需要更大的患者隊(duì)列或前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)的PRP嚴(yán)重程度評(píng)分量表以更好評(píng)估嚴(yán)重程度及治療效果。另外應(yīng)考慮PRP自發(fā)緩解，報(bào)告偏倚和轉(zhuǎn)診偏倚，PRP類型，既往或伴隨治療對(duì)療效結(jié)果的影響，并需要長(zhǎng)期隨訪以評(píng)判治療方案的療效及安全性。