胰腺體外震波碎石術(shù)在疼痛性慢性胰腺炎合并胰管結(jié)石治療中的應(yīng)用

凌立平 黃仁前 董金斌 鄭曉譯 陳輝 胡良皞 石益海

1上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院消化科，上海 200135；2寧夏醫(yī)科大學(xué)上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，上海 200135；3海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

CP是多因素作用的胰腺組織進(jìn)行性慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致胰腺腺泡萎縮、破壞和間質(zhì)進(jìn)行性纖維化[1]。胰管結(jié)石是CP的特征性表現(xiàn)，常造成胰管梗阻和胰液引流不暢，導(dǎo)致胰管高壓和患者反復(fù)發(fā)作腹痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，以胰腺體外震波碎石術(shù)(pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy，P-ESWL)和ERCP為主的微創(chuàng)治療在胰管結(jié)石治療方面發(fā)展迅速[2]。本研究通過(guò)回顧性分析P-ESWL或P-ESWL聯(lián)合ERCP對(duì)疼痛性CP合并胰管結(jié)石患者的治療效果，以期為臨床診療方法的選擇提供依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2019年8月至2021年12月間上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院消化科113例行單獨(dú)P-ESWL或P-ESWL聯(lián)合ERCP治療的疼痛性CP合并胰管結(jié)石患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)主胰管結(jié)石位于胰頭和(或)胰體部；(2)主胰管結(jié)石直徑>5 mm；(3)臨床資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)痛性CP患者；(2)主胰管結(jié)石≤5 mm；(3)主胰管結(jié)石單獨(dú)位于胰尾部；(4)未排除胰腺惡性腫瘤者；(5)胰源性腹水者；(6)妊娠者；(7)嚴(yán)重心肺等疾患，無(wú)法耐受治療者；(8)無(wú)法糾正的凝血功能障礙者。CP診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018年我國(guó)慢性胰腺炎診治指南[3]。根據(jù)X線可否透過(guò)，胰管結(jié)石分為陽(yáng)性結(jié)石(X線不能透過(guò))和陰性結(jié)石(X線能透過(guò))。95%以上的胰管結(jié)石是陽(yáng)性結(jié)石。

二、治療方法

患者均在治療前完成胰腺CT和MRCP，根據(jù)胰管結(jié)石特點(diǎn)，制定治療方案。完善胰腺增強(qiáng)CT檢查除外胰腺惡性腫瘤，必要時(shí)行EUS-FNA。根據(jù)2018年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)[4]和我國(guó)慢性胰腺炎診治指南[3]推薦，主胰管陰性結(jié)石首選ERCP，若取石失敗，放置鼻胰管，注入造影劑定位后行P-ESWL；主胰管陽(yáng)性結(jié)石≤5 mm，首選ERCP；主胰管陽(yáng)性結(jié)石>5 mm，首選P-ESWL，必要時(shí)行P-ESWL聯(lián)合ERCP。P-ESWL設(shè)備為第3代體外震波碎石系統(tǒng)(Compact DeltaⅡ，多尼爾醫(yī)療技術(shù)公司，德國(guó))，震波能量等級(jí)為5～6級(jí)，工作電壓為15～16 kV，頻率為120次/min，單次療程不超過(guò)5 000次。P-ESWL術(shù)后監(jiān)測(cè)3 h和24 h血常規(guī)、淀粉酶、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素，術(shù)后患者禁食24 h，若無(wú)并發(fā)癥，則行下一次P-ESWL，直至碎石成功。

ERCP由經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資內(nèi)鏡醫(yī)師完成，根據(jù)術(shù)中造影情況(結(jié)石大小和位置、有無(wú)胰管狹窄等)予以胰管括約肌切開(kāi)術(shù)、胰管擴(kuò)張術(shù)(探條或球囊擴(kuò)張)、胰管取石術(shù)、胰管支架置入術(shù)等操作。

三、觀察指標(biāo)和定義

主要觀察指標(biāo)為主胰管結(jié)石清除率和患者疼痛減輕程度。主胰管結(jié)石清除率>90%定義為完全清除；50%～90%為部分清除；<50%為清除失敗[5]。計(jì)算患者治療前后的Izbicki疼痛評(píng)分。其中疼痛頻率分級(jí)：0為無(wú)疼痛發(fā)作，1為1年幾次疼痛發(fā)作，2為1個(gè)月幾次疼痛發(fā)作，3為1周幾次疼痛發(fā)作，4為每天疼痛發(fā)作；疼痛程度計(jì)分按照疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score, VAS)乘以10。最后根據(jù)疼痛頻率、疼痛程度等因素計(jì)算得到Izbicki疼痛評(píng)分[6]。對(duì)比治療前后Izbicki疼痛評(píng)分，判斷疼痛緩解程度：Izbicki疼痛評(píng)分≤10分為疼痛完全緩解；Izbicki疼痛評(píng)分>10分，但較治療前下降超過(guò)50%為疼痛部分緩解；Izbicki疼痛評(píng)分>10分，且較治療前下降低于50%為疼痛無(wú)緩解。

次要觀察指標(biāo)為P-ESWL碎石成功率和術(shù)后并發(fā)癥。碎石成功定義為震波破碎的胰管結(jié)石最長(zhǎng)徑≤3 mm，X線下顯示結(jié)石密度降低、結(jié)石表面積增加、結(jié)石形態(tài)改變、碎石充滿主胰管和鄰近分支胰管[7]。P-ESWL術(shù)后并發(fā)癥的分類和分級(jí)[8]見(jiàn)表1。

四、隨訪

根據(jù)2018年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)推薦指南[3]于術(shù)后6～8周對(duì)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)估。術(shù)后3、6個(gè)月，1、2年規(guī)律電話或者門(mén)診隨訪。隨訪內(nèi)容包括胰腺CT復(fù)查情況、是否進(jìn)一步行ERCP(更換或取出胰管支架，并且清除主胰管內(nèi)結(jié)石)或胰腺外科手術(shù)、術(shù)后疼痛發(fā)作頻率和疼痛程度、是否應(yīng)用止痛藥、因病無(wú)法工作的時(shí)間、體重、有無(wú)新發(fā)糖尿病和脂肪瀉。隨訪截止至2022年3月，平均隨訪時(shí)間為17.5(3～31)個(gè)月。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

表1 體外震波碎石術(shù)后并發(fā)癥的分類和分級(jí)

結(jié) 果

一、患者一般情況

113例患者中，男性86例(76.1%)，女性27例(23.9%)。CP發(fā)病年齡為(41.0±16.7)歲，診斷CP年齡為(44.6±14.8)歲，發(fā)現(xiàn)胰管結(jié)石的年齡為(45.0±14.8)歲。4例(3.5%)年齡<18歲，103例(91.2%)年齡18～65歲，6例(5.3%)年齡>65歲。體重指數(shù)為(21.8±4.3)kg/m2。酒精攝入量：41例(36.3%)0 g/d，18例(15.9%)0～20 g/d，7例(6.2%)20～80 g/d，47例(41.6%)>80g/d。63例(55.8%)患者吸煙。特發(fā)性CP 58例(51.3%)，酒精性CP 47例(41.6%)，胰管解剖學(xué)異常4例(3.5%)，創(chuàng)傷后CP 4例(3.5%)，其中1例同時(shí)酒精性CP合并胰管解剖學(xué)異常，將其歸入酒精性CP。CP初始癥狀：腹痛102例(90.3%)，糖尿病5例(4.4%)，脂肪瀉4例(3.5%)，其他2例(1.8%)。7例(6.2%)曾發(fā)作SAP，32例(28.3%)糖尿病，18例(15.9%)脂肪瀉，7例(6.2%)區(qū)域性門(mén)靜脈高壓，6例(5.3%)膽總管狹窄，22例(19.5%)胰腺假性囊腫。17例(15.0%)一二三級(jí)親屬患糖尿病，8例(7.1%)一二三級(jí)親屬患胰腺疾病。碎石前41例(36.3%)曾行ERCP取石，均失??；3例(2.7%)曾行胰腺外科手術(shù)。

胰管結(jié)石特征：1例(0.9%)陰性結(jié)石，112例(99.1%)陽(yáng)性結(jié)石；8例(7.1%)單發(fā)結(jié)石，105例(92.9%)多發(fā)結(jié)石；54例(47.8%)結(jié)石位于胰腺頭部，2例(1.8%)位于胰腺體部和(或)尾部，57例(50.4%)位于頭部和至少另一部位；53例(46.9%)胰管結(jié)石大小0.5～1.0 cm，46例(40.7%)1.0～2.0 cm，12例(10.6%)2.0～3.0 cm，2例(1.8%)≥3.0 cm。

二、患者治療情況

113例患者均接受了P-ESWL，其中單獨(dú)行P-ESWL治療7例。碎石時(shí)年齡(45.9±15.1)歲，CP起病到碎石時(shí)間(4.500±4.885)年，ESWL平均2.000(1～10)療程，沖擊波(12 655±7 105)次，碎石成功111例(98.2%)。P-ESWL術(shù)后并發(fā)胃腸道感染1例；并發(fā)AP 6例(5.3%)，其中4例為輕癥，1例石街同時(shí)并發(fā)AP，1例為中度重癥，無(wú)重癥AP。除1例石街并發(fā)AP行急診ERCP外，均內(nèi)科治療好轉(zhuǎn)。

106例患者P-ESWL術(shù)后聯(lián)合ERCP治療。ERCP術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)55例次(51.9%)胰管狹窄，79例次(74.5%)行乳頭切開(kāi)，12例次(11.3%)探條擴(kuò)張，24例次(22.6%)球囊擴(kuò)張，84例次(79.2%)取石成功，86例次(81.1%)置入胰管支架，99例次(93.4%)實(shí)現(xiàn)胰液成功引流，術(shù)后1例并發(fā)輕癥ERCP術(shù)后胰腺炎，內(nèi)科治療后好轉(zhuǎn)。

三、主胰管結(jié)石清除率和疼痛緩解程度

主胰管結(jié)石清除率方面，完全清除85例(75.2%)，部分清除20例(17.7%)，清除失敗8例(7.1%)。疼痛緩解程度方面，95例(84.1%)疼痛完全緩解，10例(8.8%)疼痛部分緩解，8例(7.1%)疼痛無(wú)緩解。8例需要進(jìn)一步ERCP；2例因碎石和ERCP治療失敗，術(shù)后仍反復(fù)發(fā)作AP，故進(jìn)一步行外科手術(shù)治療。

四、隨訪及療效判斷

單獨(dú)P-ESWL和P-ESWL聯(lián)合ERCP治療后患者的疼痛頻率和VAS評(píng)分較治療前明顯降低，體重和體重指數(shù)較治療前顯著增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)；合并糖尿病及脂肪瀉比率在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 113例患者單獨(dú)P-ESWL或P-ESWL聯(lián)合ERCP的療效

討 論

CP不屬于常見(jiàn)病和多發(fā)病，但近年發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。最近一項(xiàng)包含多個(gè)國(guó)家的調(diào)查顯示，每10萬(wàn)人中有13.5～52.4例CP患者，并且以每年每10萬(wàn)人中大約5個(gè)新發(fā)病例的速度在增長(zhǎng)[1]。在CP病程中，胰管結(jié)石的發(fā)生率則高達(dá)90%，約50%的患者在CP確診時(shí)發(fā)現(xiàn)胰管結(jié)石[9]。胰管結(jié)石可引發(fā)胰管高壓，導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)作腹痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，需要引起重視。

全球范圍內(nèi)，CP患者以男性為主，飲酒和吸煙是最普遍的危險(xiǎn)因素，本組CP患者中男性比例高達(dá)76.1%，吸煙比例55.8%，每日飲酒量超過(guò)80 g/d的比例高達(dá)41.6%。CP的致病因素多樣，由遺傳、環(huán)境和(或)其他致病因素共同引起[4]。目前認(rèn)為，遺傳因素對(duì)CP的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后均有重要影響，主要易感基因包括陽(yáng)離子胰蛋白酶原、絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal 1型、胰凝乳蛋白酶C和囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子等[4]。

CP患者的臨床表現(xiàn)以反復(fù)發(fā)作的腹痛，胰腺內(nèi)、外分泌功能不全為主。腹痛是CP患者最常見(jiàn)的癥狀，本組90.3%的患者首發(fā)癥狀為腹痛。胰腺內(nèi)分泌功能不全表現(xiàn)為糖耐量異?；蛱悄虿?，胰腺外分泌功能不全則主要表現(xiàn)為脂肪瀉。診斷脂肪瀉的標(biāo)準(zhǔn)為：(1)惡臭、油性慢性腹瀉；(2)糞便脂肪定量結(jié)果陽(yáng)性(3 d內(nèi)進(jìn)行糞便脂肪定量14 g/d)[10]。本研究將惡臭、油性慢性腹瀉作為脂肪瀉標(biāo)準(zhǔn)。目前對(duì)胰腺外分泌功能不全的治療指南尚缺乏共識(shí)，在實(shí)踐中也存在明顯差異；需根據(jù)專家的意見(jiàn)和現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)的水平進(jìn)一步調(diào)整指南[11]。

2018年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)推薦，內(nèi)鏡治療和(或)P-ESWL作為胰頭和(或)胰體主胰管阻塞伴疼痛的無(wú)并發(fā)癥CP的一線治療[3]，這兩種治療能成功引流胰液，明顯緩解疼痛。然而，CP合并胰管結(jié)石患者，即使接受P-ESWL和(或)ERCP治療，隨著時(shí)間推移，胰腺的功能仍持續(xù)惡化，尚無(wú)研究支持P-ESWL和(或)ERCP治療能延緩和預(yù)防胰腺功能惡化[12]。

2018年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)推薦P-ESWL用于清除位于胰頭部和(或)體部>5 mm的不透射線的梗阻性主胰管結(jié)石；ERCP用于<5 mm的主胰管陽(yáng)性結(jié)石或陰性結(jié)石[3]。本組1例陰性結(jié)石患者，ERCP取石失敗后留置鼻胰管，注入造影劑后行P-ESWL；2例患者在碎石治療前，因急性梗阻性化膿性膽管炎行急診ERCP解除膽道梗阻；38例患者碎石前曾在外院行ERCP均失敗，因?yàn)橐裙芙Y(jié)石較大無(wú)法深插管或插管成功后取石不成功。因此，由主胰管結(jié)石梗阻導(dǎo)致疼痛的CP患者，主胰管結(jié)石的性質(zhì)和大小決定微創(chuàng)治療方案的選擇。

P-ESWL術(shù)后不良事件分為短暫不良事件和并發(fā)癥。短暫不良事件是由沖擊波引起的短暫性損傷，不需要醫(yī)療干預(yù)和延長(zhǎng)住院時(shí)間，包括皮膚紅斑、與沖擊波頭接觸區(qū)域的輕度壓痛、無(wú)癥狀的高淀粉酶血癥、血尿和急性胃腸道黏膜損傷等，需要醫(yī)療干預(yù)和延長(zhǎng)住院時(shí)間的并發(fā)癥主要為ESWL術(shù)后胰腺炎、出血、感染、石街和穿孔[8]。上海長(zhǎng)海醫(yī)院首次提出“石街”這一概念，石街定義為碎裂的胰管結(jié)石嵌頓于十二指腸乳頭導(dǎo)致胰液引流不暢，CT表現(xiàn)為胰管擴(kuò)張伴或不伴有AP[13]。本組1例碎石后并發(fā)AP和石街，急診ERCP成功胰管減壓后好轉(zhuǎn)。P-ESWL術(shù)后的結(jié)腸血腫等少見(jiàn)并發(fā)癥并未納入分類[14]。2020年一項(xiàng)納入全球22篇研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，P-ESWL術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為4.0%[2]。筆者所在內(nèi)鏡中心P-ESWL術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率為5.3%。

2020年一項(xiàng)P-ESWL和ERCP治療胰管結(jié)石的Meta分析發(fā)現(xiàn)，P-ESWL碎石成功率為86.3%，結(jié)石完全清除率為69.8%，隨訪期間疼痛完全緩解的比例為64.2%[2]。筆者所在內(nèi)鏡中心P-ESWL碎石成功率達(dá)98.2%，主胰管結(jié)石完全清除率達(dá)75.2%，疼痛完全緩解的患者比例為84.1%。研究發(fā)現(xiàn)，P-ESWL對(duì)老人、青少年及胰腺外科術(shù)后的CP合并胰管結(jié)石患者安全有效[10,15-16]。本研究中18歲以下4例，65歲以上6例，胰腺外科術(shù)后3例，因病例數(shù)較少，需要更多的病例以進(jìn)一步評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于常規(guī)ERCP失敗的胰管阻塞患者，EUS-PD是一種有效的、可接受的風(fēng)險(xiǎn)選擇[17]。2018年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)推薦，當(dāng)P-ESWL無(wú)法實(shí)施或充分實(shí)施P-ESWL后，結(jié)石沒(méi)有碎裂的情況下可以考慮胰管鏡引導(dǎo)下的碎石術(shù)。利用胰管鏡引導(dǎo)下的導(dǎo)管內(nèi)液電或激光碎石術(shù)治療胰管結(jié)石可能也是目前治療伴有胰管結(jié)石CP的選擇，但其安全性和有效性尚需要進(jìn)一步研究[18-19]。

本研究的不足之處為病例數(shù)較少，其中青少年和老人的病例數(shù)比例低；患者均未進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)；未行胰腺外分泌功能試驗(yàn)，在今后的研究中需要改進(jìn)。

總之，對(duì)于主胰管結(jié)石梗阻導(dǎo)致的疼痛性CP患者，P-ESWL和(或)ERCP治療安全、有效，是微創(chuàng)治療的首選。對(duì)P-ESWL和常規(guī)ERCP失敗的CP患者的下一步治療問(wèn)題需要進(jìn)一步的深入研究。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明凌立平：研究操作、研究醞釀，論文撰寫(xiě)；黃仁前：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；董金斌：工作支持；鄭曉譯：數(shù)據(jù)整理；陳輝：工作支持；胡良皞：研究指導(dǎo)、論文修改；石益海：工作支持、研究指導(dǎo)、論文修改。